STE029逆转肺腺癌EGFR-TKI耐药及其机制研究

摘要

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)获得性耐药和原发性耐药至今仍是临床治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的瓶颈。STE029是一种同时具有羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase,HMGCR)抑制剂抗肿瘤作用和肿瘤特异性细胞膜靶向功能的新型抗肿瘤药物。本研究旨在探讨STE029逆转肺腺癌EGFR-TKI的耐药机制。方法STE029、吉非替尼单药及联合用药分别处理PC9、PC9/BB4、A549细胞,检测各细胞株的活性变化、细胞增殖、细胞凋亡,鉴定EGFR/PI3K/Akt信号通路、细胞周期及凋亡相关蛋白的表达;同时观察STE029、吉非替尼单药及联合用药对PC9、PC9/BB4裸鼠皮下移植瘤生长的影响。结果①PC9细胞为EGFR突变的敏感细胞,PC9/BB4细胞为EGFR突变的获得性耐药细胞,A549细胞为非EGFR突变的耐药细胞;②STE029联合吉非替尼作用于PC9、PC9/BB4、A549细胞后,吉非替尼的半数抑制浓度(50%inhibitory concentration,IC50)值较对照组均显著降低(P0.05);在A549细胞中,联合用药组p-Akt表达明显下调(P0.05);⑤裸鼠体内,联合用药组PC9皮下移植瘤的生长明显受到抑制,差异有明显统计学意义(P<0.01);联合用药组PC9/BB4皮下移植瘤的生长速率亦明显降低(P<0.05)。结论STE029可在体内外明显增加非EGFR-T790M突变耐药的人肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性,其机制可能与STE029通过EGFR/PI3K/Akt信号通路调节GSK-3β、Cyclin D1的表达、阻滞细胞增殖、诱导细胞凋亡有关。