阿米卡星在老年肾功能不全患者中生理药动学模型的建立与应用

摘要

目的建立阿米卡星在老年肾功能不全患者中的生理药动学(PBPK)模型。方法使用PK-SIM®软件进行模型的构建、拟合和模拟。通过查询文献资料,收集阿米卡星的理化性质和体内药动学特性参数,结合软件内置人体模型建立成人PBPK模型并外推至老年PBPK模型。使用临床药动学研究数据对模型进行拟合优化和验证,以拟合优度、相对残差和平均折叠误差为指标评价模型预测性能。使用最终模型模拟老年肾功能不全患者给药后的体内暴露情况,对临床常用给药方案的有效性和安全性进行评估,并给出推荐的给药方案。结果建立的阿米卡星PBPK模型在成人和老年患者中均有较好的预测性能,相对残差绝对值均数为25%;各模拟场合下,峰浓度(c_(max))和药时曲线下面积(AUC_(0-∞))的平均折叠误差均在>0.5~<2范围内。模拟结果显示,与健康成人相比,相同给药方案下老年肾功能不全患者的c_(max)差异较小,因蓄积引起的谷浓度显著升高。与减少剂量相比,延长阿米卡星给药间隔更有助于保证疗效,减少肾毒性的发生。结论成功建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者中的PBPK模型,且模型具有良好的预测性能。