HEPT类逆转录酶抑制剂的三维定量构效关系

摘要

利用比较分子力场分析(CoMFA)方法对32个HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂(RTIs)的三维定量构效关系(3D-QSAR)进行了分析, 建立了HIV-1逆转录酶抑制剂的3种3D-QSAR模型, 发现影响其生物活性的主要因素为立体场因素, 这与HIV-1RT 的非底物结合部位(NNBS)的疏水性环境相吻合. 进一步分析表明, 适当长度的1-位侧链对保持化合物的抗病毒活性致关重要; 增大5-位取代基的体积可增强生物活性; 在1-位苄氧甲基的对位引入大体积基团有利于提高活性. 同时考察立体场、静电场与生物活性的关系, 表明, CoMFA模型Ⅰ为最佳预测模型, 其交叉验证系数R2CV=0.870, 传统相关系数R2=0.986, 标准偏差SE=0.146, F=294.546. 用此模型预测了检验组3个HEPT类化合物的-lg EC50, R2pred=0.850, 表明模型具有很好的预测能力, 可为HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂的结构优化提供理论指导.