通脉养心丸通过上调GPER激活HIF-1α/eNOS信号通路减轻心肌缺血再灌后无复流的作用机制研究

摘要

基于整合药理学及实验验证探讨通脉养心丸（Tongmai Yangxin pill, TMYX）对心肌缺血再灌后无复流（no-reflow, NR）的心脏保护作用及其分子机制。首先采用心肌NR大鼠（心肌缺血2 h后再灌注2 h）证实TMYX减轻NR的作用;再通过整合药理学分析、NR大鼠离体冠脉微血管体外研究和NR大鼠体内研究,揭示TMYX改善NR的主要成分、靶点和途径。本实验获得湖南中医药大学伦理委员会批准（LLBH-202212160001）。结果发现, TMYX通过改善心脏结构和功能,减少无复流、缺血心肌面积和心肌细胞病理损伤,降低心肌肌钙蛋白I （cardiac troponin I,cTnI）含量,对NR有治疗作用。此外,整合药理学预测TMYX改善NR机制与缺氧诱导因子-1 （hypoxia inducible factor-1, HIF-1）、核因子κB （nuclear factor kappa-B, NF-κB）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）信号通路有关。在体内, TMYX增加G蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor, GPER）、磷酸化细胞外信号调节激酶（phospho-extracellular signal-regulated kinase, p-ERK）和HIF-1α的表达。在体外, TMYX增强冠脉微血管的舒张功能,然而此作用被GPER、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）及一氧化氮受体（soluble guanylate cyclase, sGC）阻断剂抑制。本研究通过整合药理学和实验评估,揭示TMYX通过上调GPER激活HIF-1α/eNOS信号通路,舒张冠状动脉微血管,从而显著改善NR。