阿司匹林和氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术后抗血小板治疗的临床与基础研究

摘要

目的：
　　 1.通过分析体外循环与非体外循环冠状动脉旁路移植术（CCABG和OPCAB）围术期血小板的数量和功能的变化情况，掌握其一般规律，为进一步的研究奠定理论基础：
　　 2.通过前瞻性随机研究，比较三种抗血小板治疗方案（阿司匹林、氯吡格雷及联合服用阿司匹林氯吡格雷）在OPCAB术后早期对患者的影响；以64层螺旋CT造影（multi-slice computed tomography Angiography，MSCTA）为评价手段，比较应用三种抗血小板治疗方案OPCAB术后近中期桥血管及吻合口的通畅情况；
　　 3.建立兔自体静脉移植模型，比较阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林联合氯吡格雷三种抗血小板治疗方案对移植静脉内膜增生的影响。
　　 材料与方法：
　　 1.随机选取CCABG和OPCAB各30例病人，分别记录两组术前、术后当天、术后1天、5天和10天的血小板数量及二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率（PAG）。术后当天的测量值需做红细胞压积校正以减小血液稀释导致的误差。描绘走行趋势图，分析术后血小板数量和聚集功能的变化规律；
　　 2.从2008年8月～2009年6月期间，按纳入及排除标准选取在我院行OPCAB手术的180名患者。随机分为三组，每组60例，分别口服三种抗血小板药物：单服阿司匹林组（100mg，1次/日），单服氯吡格雷组（75mg，1次/日），联合服用阿司匹林（100mg，1次/日）氯吡格雷组（75mg，1次/日）。比较三组之间对术后凝血功能、引流量、血小板数量和功能、中性粒细胞数量及出血并发症等方面的变化。以64-MSCTA为主要评价手段，分析阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林联合氯吡格雷三种抗血小板治疗方案治疗下的中期桥血管及吻合口通畅情况。所有数据用SPSS 17.0软件进行统计学分析；
　　 3.32只新西兰大白兔随机分为4组，每组8只，按抗血小板治疗方案分为对照组，阿司匹林组，氯吡格雷组，阿司匹林联合氯吡格雷组.用“套管技术（Cuff technique）”将兔自体颈外静脉移植入同侧颈动脉系统，6个月后采集标本，行电镜超微结构观察，切片染色并测量管腔面积、内弹力板围绕面积和外弹力板围绕面积，计算新生内膜及中膜面积，作定量分析；免疫组化观察Bax和Bcl-2表达，计算细胞阳性表达率。
　　 结果：
　　 1.在术后常规阿司匹林治疗的情况下，CCABG和OPCAB术后早期血小板数量先短暂下降，然后大幅上升，显著超过术前水平（P<0.01），CCABG组的变化更明显。术后血小板聚集率也有所升高（P<0.05），术后第10天OPCAB组基本恢复而CCABG组仍高于术前水平（P<0.05）；
　　 2.三组之间在术后第10天的血浆凝血酶原时间、血浆活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血浆凝血酶原活动度、血浆凝血酶原活动度、国际标准化比值均无显著差异（P>0.05）；三组之间在引流量、术后第5天及10天的血小板数量、第5天的血小板聚集率、笫10天的中性粒细胞百分比方面均无显著差异，术后第10天二药联用组的血小板聚集率显著低于其他两组（P<0.05）。术后近中期（6月～1年）三组LIMA桥通畅率无显著性差异。用Fitzgibbon A+B级计算通畅率，三组之间LIMA和SVG桥血管通畅率无显著性差异，LIMA远端吻合口通畅率也无明显差异，但阿司匹林联合氯吡格雷组SVG的远端吻合口通畅率高于阿司匹林组。用Fitzgibbon A级计算通畅率，三组之间LIMA的桥血管通畅率无显著性差异，阿司匹林联合氯吡咯雷组SVG的桥血管通畅率高于单服阿司匹林组，三组之间LIMA吻合口通畅率对比无显著性差异，阿司匹林联合氯吡格雷组SVG吻合口通畅率均高于阿司匹林组和氯吡格雷组。阿司匹林组和氯吡格雷组之间均无显著性差异；
　　 3.动物试验取移植静脉标本后，光镜下显示内膜增厚，弹性纤维及胶原纤维增多增粗，电镜下显示平滑肌细胞胞质内有大量肌丝及致密体，粗面内质网及高尔基器丰富，部分线粒体肿胀；四组之间中膜厚度和中膜面积均无显著性差异（P>0.05）。在新生内膜厚度及面积及其与中膜的厚度及面积比方面，氯吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷组间、对照组和阿司匹林组间均无显著差异，但氟吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷组均分别低于和阿司匹林组（P<0.05）.氯吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷组的Bcl-2表达阳性率均分别低于对照组和阿司匹林组（P<0.05），氯吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷组之间、和阿司匹林组之间均无显著差异（P>0.05）.而Bax蛋白表达在各组间则无统计学意义的差异.氯吡格雷组和阿司匹林联合氯吡格雷组的Bax/Bcl-2则明显升高。
　　 结论：
　　 1.无论是否应用体外循环，CABG术后均有血小板数量增加和功能提高，体外循环组的变化更明显，这可能是造成术后早期阿司匹林抵抗的原因之一；
　　 2.三组对术后的凝血功能、出血等方面无显著差异，阿司匹林和氯吡格雷联用组在OPCAB术后10天对血小板聚集率的抑制作用显著强于一种药物单独应用；术后近中期（6月～1年），三组动脉桥血管通畅率无明显差异；阿司匹林联合氯吡格雷组的静脉桥及吻合口通畅率优于单服阿司匹林组和单服氯吡格雷组（P<0.05）。建议患者在术后可以耐受的情况下，联合服用阿司匹林（100mg/日）和氯吡格雷（75mg/日），以提高术后桥血管及吻合口的通畅率；
　　 3.动物试验显示：氯吡格雷能抑制兔动脉移植静脉的内膜增生，机制可能与移植抑凋亡基因Bcl-2的表达有关，而阿司匹林则无任何抑制作用。

目录

文摘

英文文摘

缩略词表

第一部分 体外循环与非体外循环冠状动脉旁路移植术围术期血小板数量和功能变化的研究

参考文献

第二部分 非体外循环冠状动脉旁路移植术后三种抗血小板治疗方案与桥血管通畅率的中期对比研究

参考文献

第三部分 三种抗血小板治疗方案对兔颈动脉移植静脉桥内膜增生抑制作用的比较

参考文献

不足与展望

综述 阿司匹林和氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术围术期应用的研究进展

参考文献

附录

入学期间发表文章情况

致谢