胸腺肽α1对髓系抑制性细胞功能的调节作用及其机制研究

摘要

胸腺肽α1(Thymosinα1，Tα1)是一种由的胸腺分泌的，含有28个氨基酸的多肽。作为免疫调节剂，胸腺肽α1通过多种机制作用于人体免疫系统，并被广泛用于病毒性肝炎、免疫缺陷等疾病的治疗，近来，有多项动物及临床实验研究将胸腺肽α1应用于肿瘤治疗，但其疗效并不理想，胸腺肽α1在肿瘤治疗中发挥的作用及机制尚未明确。髓系抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells， MDSC）是近来发现的一群骨髓来源的具有免疫抑制功能的异质性细胞，研究表明其在促进肿瘤免疫逃逸及肿瘤生长的过程中发挥重要的作用。之前有关胸腺肽α1的研究主要集中在其对免疫效应细胞的作用，而其对于免疫抑制性细胞的影响及由此产生抑制肿瘤免疫的效果却少有了解。本研究旨在探讨胸腺肽α1对荷瘤小鼠体内MDSC数量和功能的影响及其作用机制。
　　利用小鼠肺癌细胞3LL建立肺癌肿瘤模型，体内注射胸腺肽α1不能阻止肿瘤生长，而与吉西他滨联用后，肿瘤生长受到显著抑制，胸腺肽α1与吉西他滨联用方案显示出比二者单用更好的抗肿瘤效果。分析治疗后的荷瘤小鼠体内免疫细胞，结果显示胸腺肽α1可以提高CD8+T细胞水平，对荷瘤小鼠体内MDSC数量无明显影响，分离MDSC后行T细胞抑制试验，结果显示经胸腺肽α1治疗后的小鼠体内MDSC的抑制功能显著增强。分析MDSC抑制功能相关分子表达变化，实时定量PCR实验发现，胸腺肽α1处理后MDSC胞内精氨酸酶（Arginase1，ARG1）表达显著上调。胸腺肽α1的确切受体尚不明确，利用PCR技术我们发现胸腺肽α1处理后，MDSC的TLR/MyD88信号通路被激活，MyD88表达明显上调，在体内外阻断MyD88信号通路后，ARG1表达下降，MDSC的抑制功能也随之减弱。
　　因此，我们的研究结果表明，在肿瘤治疗中，胸腺肽α1在提高CD8+T细胞水平的同时也能够激活MDSC，提高MDSC的免疫抑制功能，从而影响胸腺肽α1的抗肿瘤效果，而且我们也证实胸腺肽α1对于MDSC的激活作用是通过TLR/MyD88信号通路介导，引起ARG1表达升高，从而增强MDSC的免疫抑制功能。我们的研究首次展示了胸腺肽α1作用于免疫抑制性细胞MDSC的线索和依据，为胸腺肽α1在肿瘤治疗中更好应用提供了新的角度。

目录

声明

摘要

前言

第一章 胸腺肽α1对肿瘤生长的影响

第一节 实验材料

第二节 实验方法

第三节 实验结果

第四节 讨论

第二章 Tα1对MDSC数量及功能的影响

第一节 实验材料

第二节 实验方法

第三节 实验结果

第四节 讨论

第三章 Tα1调节MDSC功能的作用机制

第一节 实验材料

第二节 实验方法

第三节 实验结果

第四节 讨论

结论

参考文献

文献综述 胸腺肽α1在临床应用中的研究进展

攻读硕士学位期间发表文章

致谢