肺伴粘液分泌的腺癌分子表型与临床病理特征和预后相关性研究

摘要

目的:探讨肺伴粘液分泌的腺癌临床病理特征，预后与ALK重排、KRAS和EGFR基因突变的相关性。
　　方法:1、选取2002年10月至2014年9月之间经根治性手术切除，病理诊断为肺伴粘液分泌的腺癌(简称粘液腺癌)的病例75例进行回顾性分析。按照2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)公布的肺腺癌国际多学科分类方法(简称新分类)进行重新分类。总结粘液腺癌的临床病理特征，并分析临床病理各因素与预后和基因突变的关系。2、EnVision免疫组织化学方法检测TTF-1、NapsinA抗体的表达。使用Benchmark XT自动免疫组化染色仪检测ALK蛋白D5F3抗体的表达。采用扩增阻滞突变系统(ARMS法)法检测EGFR和KRAS基因突变。3、对75例粘液腺癌患者进行电话随访。4、运用SPSS(17.0)统计软件对数据进行统计分析。
　　结果:1、共75例粘液腺癌患者，其中男性36例(48％)，女性39例(52％)。按照新分类分为浸润性粘液腺癌(IMA)24例(32％)，腺泡或乳头为主伴粘液分泌腺癌(A/P)21例(28％)，实体为主伴粘液分泌腺癌(SA)20例(26.7％)，粘液型微小浸润性腺癌(m-MIA)6例(8.0％)，胶样癌4例(5.3％)。
　　2、75例粘液腺癌中ALK蛋白总阳性检出率为33.3％(25/75)，较常见于不吸烟、肿瘤位于上叶或中叶、中晚期(Ⅲ-Ⅳ期)、淋巴结转移阳性患者中，并主要存在于SA和具有特定组织结构如印戒细胞、筛状结构和微乳头状结构的病例中。KRAS突变率为22.7％(17/75)，主要存在于浸润性粘液腺癌、肿瘤位于下叶和不具有印戒细胞结构的患者中。而EGFR突变少见，突变率仅为6.7％(5/75)。ALK重排阳性病例中检测出2例KRAS突变，未检测到EGFR突变。仅有1例检测到KRAS与EGFR联合突变。
　　3、免疫组化抗体TTF-1、NapsinA在SA中表达阳性率明显高于其他亚型，而在IMA中表达明显低于其他亚型。但二者表达与粘液腺癌的预后无明显相关性。
　　4、粘液腺癌1年、3年、5年无进展生存率分别为85％、64％、38％，总生存率分别为90％、67％、50％。较大肿瘤、晚期分期、淋巴结转移阳性因素与预后差相关。KRAS突变是术后进展的阳性因素。不同亚型粘液腺癌预后差异有统计学意义，其中预后最好者为m-MIA，其他依次为IMA、SA、A/P。
　　结论:1、不同组织亚型的粘液腺癌具有不同的分子表型，SA和具有印戒细胞、筛状结构和微乳头状结构的粘液腺癌患者ALK重排阳性率较高;IMA和不具有印戒细胞结构的患者KRAS突变率高。该结果为筛选粘液腺癌患者靶向治疗提供了形态学和分子学依据。
　　2、不同组织学亚型的粘液腺癌临床病理特征、免疫标志物表达、基因突变率的差别具有统计学意义，该结果为粘液腺癌组织亚型的鉴别诊断提供依据。
　　3、粘液腺癌的预后与肿瘤大小、分期和淋巴结转移相关，较大肿瘤、晚期分期、淋巴结转移阳性患者预后差。KRAS突变是术后进展的阳性因素。不同亚型粘液腺癌预后差异有统计学意义，其中预后最好者为m-MIA，其他依次为IMA、SA、A/P。
　　4、新分类未将A/P单独列为一种亚型，A/P单独列出具有重要临床意义。

目录

声明

缩略语表

摘要

前言

第一部分 肺伴粘液分泌的腺癌临床病理特征与ALK重排，KRAS和EGFR基因突变的相关性分析

材料和方法

结果

讨论

第二部分 肺伴粘液分泌的腺癌组织亚型和分子表型与预后相关性研究

材料和方法

结果

讨论

全文结论

创新点与不足

参考文献

综述 肺伴粘液分泌的腺癌研究进展

攻读学位期间发表论文情况

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