TKI治疗慢性髓性白血病疗效及获得深层分子学反应影响因素分析

摘要

目的：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用，显著的改善了慢性髓性白血病(CML)患者的生存。细胞遗传学和分子学监测是指导干预和预测CML疗效的重要手段，TKI治疗中获得持久稳定的深层分子学反应意味着更好的远期预后，同时也是达到无治疗缓解(TFR)的必经之路。本研究探讨TKI治疗疗效，分析患者基线特征与早期治疗反应等因素对获得深层分子学反应的影响，有助于早期优化治疗转换，使更多患者获得稳定的深层分子学反应或期待TFR的可能。
　　方法：回顾性统计分析解放军总医院2008年至2017年门诊或住院接受TKI治疗的237例成人CML患者，排除诊断时为加速期(AP)或急变期(BP)，明确诊断6个月内没有接受TKI治疗，TKI治疗第1年内检测频率＜2次，除TKI外接受其它方式治疗，随访时间＜6个月，合并其他系统肿瘤等患者后共纳入成人CML-CP125例。明确定义最佳疗效、MR4.5、稳定的MR4.5、总生存(OS)、无进展生存(PFS)等疗效评价指标，BCR-ABL定量数据需进行国际标准化转换。应用SPSS22.0软件进行统计分析，单因素分析采用X2检验，n＜40或T＜1时采用Fisher检验，多因素分析采用COX回归。采用log-rank检验比较不同影响因素下获得MR4.5和稳定MR4.5的差异。
　　结果：(1)所有125例患者一线应用伊马替尼治疗，其中39例由于耐药或不能耐受转换为二代TKI治疗，时点疗效分析结果显示转换治疗后3、6、12个月评估时分别有60.9％、57.1％、56.6％的患者获得最佳疗效，转换为尼洛替尼和达沙替尼组疗效并无差异(P＞0.05)。(2)125例患者中位随访4.27(0.5-9.1)年，预计6年累计MR4.5和稳定MR4.5的发生率分别为50.4％和29.6％，其中转换为二代TKI的39例患者6年累计MR4.5和稳定MR4.5的发生率分别为38.5％和23.1％。(3)单因素分析结果显示确诊时白细胞计数和3个月时BCR-ABL基因水平影响MR4.5(P=0.023，P=0.037)及稳定MR4.5(P＜0.001)发生具有统计学意义，多因素分析中只有3个月基因水平显著影响MR4.5和稳定的MR4.5发生(P＜0.001)。另外，获得MMR的时间与稳定MR4.5的获得相关，3个月获得MMR较6个月，12个月获得MMR的患者预计6年稳定MR4.5的累计发生率更高(83.3％vs57.1％vs40.7％,P＜0.001)。(4)34例TKI治疗的CML患者伊马替尼剂量＜300mg/日或中断剂量持续≥2周相比未发生剂量减少或中断的患者6年MR4.5及稳定MR4.5累计发生率降低(20.6％vs61.5％，P＜0.05;11.8％vs36.3％，P＜0.001)，尤其是在治疗过程中出现持续白细胞或血小板减少患者中，减少或中断剂量降低MR4.5累计发生率(7.1％vs47.1％,P=0.005;7.1％vs33.3％,P=0.008)。
　　结论：TKI治疗CML早期血液学、细胞遗传学和分子学反应疗效优异，但深层分子学反应比率较低。治疗3个月评估BCR-ABL水平是获得深层分子学反应的独立影响因素，获得MMR时间与稳定MR4.5的获得相关。治疗过程中由于出现不良反应或其他原因导致的剂量减少或中断会降低深层分子学反应发生率。注重CML患者TKI治疗与管理，权衡药物获益与风险决策，优化治疗模式，才能使更多患者获得稳定持久的深层分子学反应或期待TFR的可能。

目录

声明

英文缩略语表

摘要

前言

材料与方法

1．研究对象

2．诊断标准

3．实验室检测

4．治疗方式

5．CML的疗效指标与评价

6．血液学毒性分度标准

7．统计学方法

结果

1．TKI治疗慢性髓性白血病早期疗效分析

2．获得深层分子学反应情况

3．1 获得深层分子学反应(DMR)影响因素分析

3．2 多因素分析影响DMR的影响因素

3．3 获得MMR的时间与稳定MR4．5的关系

4．剂量减少或中断对DMR的影响

讨论

结论

参考文献

慢性粒细胞白血病IKI治疗新终点——无治疗缓解

攻读学位期间发表文章情况

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