聂莉芳教授学术思想及参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭的网络药理学研究与临床观察

摘要

聂莉芳教授是我科的学科带头人，师从王绵之、方药中等中医大家，受益良多，为聂教授日后在中医界的发展奠定了深厚的中医功底。后又受国家派遣赴日本广岛大学医学部研究肾脏病，积累了扎实的现代医学技术。在近半个世纪的行医过程中，聂莉芳教授对中医肾脏病的治疗与研究积累了丰富的经验，形成了其独特而珍贵的学术思想体系。本人跟师数年，除临床侍诊外，平时紧密接触聂教授的生活，了解其做事为人的特点，发现其为人处世的特点造就了她在工作上的严谨、认真。基于对工作的严格要求，研究发现各种慢性肾脏病的特点，工作之余查阅中医古籍了解中医中药在治疗方面的特点，并应用于临床，总结整理。同时也仔细研究西医的慢性肾脏病的进展。研究与继承聂莉芳教授的临床经验和其学术思想，并在继承中加以发展，用于指导临床实践，对于后辈继承者及中医学习者，是一项非常有实际意义的工作。
　　聂莉芳教授认为中医药治疗肾脏病的优势有很大的优势，不但可以延缓肾功能损害，更能提高慢性肾脏病患者的生活质量。在临床诊疗的工作中逐渐发现，慢性肾脏病的患者日益增多，且发病年龄有下降的趋势。经过聂莉芳教授多年的观察及研究，总结了一套治疗慢性肾脏病的方剂，对于辨证为气阴两虚型的患者，给予益气养阴法治疗，自拟了多种益气养阴的方剂，如聂氏参芪地黄汤、益气滋肾汤、紫癜肾方、黄芪鲤鱼汤方等。而临床上最常用的方剂为聂氏参芪地黄汤。与古方的参芪地黄汤不同的是，该方中以太子参易人参;生地易熟地，阴虚之人易生内热，生地虽滋补之力稍逊于熟地，但补而兼清，较熟地更为适宜。同时将泽泻加入方中。认为泽泻在六味地黄汤中的作用是非泻肾之本，实乃泻肾之邪也。方中生地清补肾阴以封藏肾之精华，稍佐泽泻之意乃驱肾中之邪，保肾之疏通，补泻相合，相辅相成。
　　临床上用参芪地黄汤治疗最多的是慢性肾衰竭。我科前期对于参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭进行了较多的临床观察，得到了一定的数据，给临床研究打下了一定的基础，然而，对于参芪地黄汤的作用机制及分子方面的研究并未深入，无法了解作用于人体内部的情况。随着网络药理学的兴起，给中药复方治疗疾病的作用机制研究及分子研究带来了曙光。根据大量网络药理学文献的复习，本文总结了借助网络药理学的发展，中药复方有了较深入的研究，尤其对于作用机制及新药开发方面，给临床提供了较好的研究基础。利用网络药理学的基础，深入研究了聂教授的经验方参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭的作用机制，给临床进一步工作打下了基础。
　　基于网络药理学，对参芪地黄汤有效成分的小分子化合物进行分析，发现处方中槲皮素、山奈酚、木犀草素、黄芪异黄烷苷、芒柄花素、异鼠李亭、β-谷甾醇、豆甾醇、四氢鸭脚木碱、海风藤酮、刺槐素是表现最为活跃的有效成分。目前在网络中有最有代表性的是槲皮素。对其配伍机制的分析:在网络中起到重要作用的15个小分子化合物中，有9个由黄芪提供，3个由太子参、山药提供，由此基本可以推断参芪地黄汤中的君药是黄芪，臣药为太子参和山药，其余为佐使药。对治疗慢性肾衰竭的作用机制分析:核受体辅激活蛋白2为参芪地黄汤治疗肾衰竭的关键靶点。GO富集分析及KEGG通路深入分析显示，推测该方能够从整体上对肾纤维化、电解质紊乱起到调控作用;且三条信号通路均作用于ADRA1B，ADRB2两个关键基因上，说明参芪地黄汤可能会通过调控肾上腺素受体来治疗慢性肾衰竭。
　　之后收集聂莉芳教授门诊上使用参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭的207例病例，根据症状在该方上加减运用，规律服用该方4个月后，进行血肌酐、血尿素、血尿酸及24小时尿蛋白定量的前后分析比对，得出:导师的经验方参芪地黄汤对原发病为糖尿病、慢性肾炎、高血压及IgA的慢性肾衰竭患者的24小时尿蛋白定量有较好的治疗效果，治疗后指标均能降低指标均值。从四种原发病导致的慢性肾衰治疗结果分别分析来看:该方对原发病为慢性肾炎、高血压、IgA肾病、导致的肾衰竭治疗效果较好，其治疗前后血肌酐、血尿素氮、血尿酸及24小时尿蛋白定量的P值均＜0.05，有统计学的差异。而对于原发病为糖尿病肾病的慢性肾衰患者，除了24小时尿蛋白定量的p值＜0.05外，因为治疗后血肌酐和血尿素氮及血尿酸均出现了增长，P值均＞0.05，无统计学意义。并将肾脏替代治疗作为终点，进行了生存分析。得出以参芪地黄汤为法加减化裁治疗辨证为气阴两虚证的慢性肾衰竭，并非所有慢性肾衰竭患者均有较好的疗效，必须要结合患者的原发病及就诊时间进行分析。

目录

声明

摘要

英文缩略词

前言

参考文献

第一部分聂莉芳教授的学术思想

一、聂莉芳教授学术思想

1．中西贯通，能中不西

2．病证结合，整体调治

3．同病异治，异病同治

4．效不更方，守方守法

5．用药平淡，处方灵活

二、聂莉芳教授的治学态度

1、热爱中医，相信中医

2、务实求真，注重疗效

3、着眼病人，病者为师

三、聂莉芳教授论治慢性肾脏病自拟药方撷英

1、聂氏加味参芪地黄汤

2、益气滋肾汤

3、黄芪鲤鱼／鲫鱼汤

4、加味导赤汤

5、加味当归芍药散

6、紫癜肾Ⅰ号方

7、补肾泄毒汤(颗粒)

8、三金排石汤

9、银菊玄麦海桔汤

参考文献

第二部分聂莉芳教授应用参芪地黄汤临床思路研究

1 聂莉芳教授治疗慢性肾脏病的思辨特点

2、聂氏参芪地黄汤的特点

3、聂氏参芪地黄汤的“异病同治”

参考文献

第三部分网络药理学在中药复方研究的应用概况

1、中医经方在人体中的作用机制研究

2、中药协定复方的作用机制研究

3、用于发现新的适应症

4、对于中药复方减毒增效的研究

5、对新药及新方的研发思路

6、网络药理学在中医证候研究中的应用

7、科学解释组方规律

参考文献

第四部分参芪地黄汤治疗慢性肾衰竭的网络药理学研究

2．1软件来源

2．2方法

3．结果

3．1测定每味中药中含有的活性小分子

3．2参芪地黄汤小分子化合物与相应靶标之间相互网络作用图的构建

3．3参芪地黄汤成分与疾病靶点的对接结果

3．4参芪地黄汤GO富集及通路分析

3．5参芪地黄汤成分与疾病靶标网络分析

4．分析与讨论

4．1参芪地黄汤有效作用成分分析

4．2参芪地黄汤配伍机制分析

4．3参芪地黄汤作用机制分析

参考文献

第五部分聂氏参芪地黄汤治疗慢性肾衰的临床观察

1．研究目的

2．一般资料

2．1病例来源

2．2患者基本情况

3．诊断标准

3．1慢性肾衰竭的诊断与分期标准

4．1纳入病例标准

4．2排除病例标准

5．治疗方案

5．1一般治疗

5．2中医治疗

6．观察指标

7．统计学方法

8．结果

9、讨论与分析

结语

不足与展望

本文的创新点

致谢

个人简历