F-FLT的半自动化合成及生物性能评价

摘要

目的：PET是一种能定量确定局部功能和生化过程的显像技术，它在肿瘤诊断中具有非常重要的作用。它不仅可以区分良恶性肿瘤、对恶性肿瘤进行分级，还可以指示肿瘤的预后情况。18F-FLT是国际上公认的最有应用前景的一种PET显像剂，但目前18F-FLT前体的制备是一个多步骤、复杂、困难的过程；所得18F-FLT的放化产率低，而且商品18F-FLT合成仪的价格昂贵。为了使18F-FLT在科研及临床上得到广泛应用，本研究利用CTI公司生产的双管18F-FDG合成模块进行18F-FLT的半自动化生产；并探讨三种合成前体在不同温度和浓度下对18F-FLT放化产率的影响。在成功合成18F-FLT的基础上，对正常小鼠、荷瘤小鼠进行了18F-FLT的体内生物分布及显像研究，并估计了其在人体的辐射吸收剂量。 方法：通过化学合成获得三种18F-FLT前体及18F-FLT的标准品；改造CTI公司生产的双管18F-FDG合成模块的一些参数(如反应温度、加热时间、转移时间等)，以满足合成18F-FLT的要求；比较三种前体，反应温度，前体浓度对放化产率的影响。采用本实验室自制的18F-FLT在正常ICR小鼠经尾静脉注射18F-FLT3.7MBq，分别在15、30、60、90、120分钟后处死动物，观察各组织器官的放射性计数；荷瘤小鼠体内的分布采用BABL/c小鼠(右肩部皮下接种EMT6乳腺癌)，当肿瘤长至600-800mm3时，荷瘤小鼠经尾静脉注射18F-FLT3.7MBq，分别在30、60、90、120分钟后处死，观察各组织器官的放射性计数；然后对18F-FLT在人体的辐射吸收剂量进行估价。荷瘤小鼠的显像采用BABL/c小鼠(右肩部皮下接种EMT6乳腺癌)，当肿瘤长至600-800mm3时，尾静脉注射18F-FLT15.2MBq后，分别在60、90分钟处死，在PET仪上进行显像。以18F-FDG作为对照，荷瘤小鼠经尾静脉注射18F-FDG15.2MBq后60分钟处死，同样在PET仪上进行显像。 结果：合成了18F-FLT的三种前体：'-O-(4，4'-二甲氧基三苯甲基)-2，3'-环氧胸腺嘧啶核苷(A)，[5'-O-)4，4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯黄酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(B)和3-N-叔丁氧羰基-[5'-O-(4，4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯黄酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(C)，三者的产率分别为58％，64.4％和34％。应用修改后的18F-FDG合成模块成功地合成了18F-FLT。在三种前体中，应用前体C得到了最好的放射化学产率。反应温度和浓度对放射化学产率的影响显著：当反应在140℃，氟化反应时间为5分钟时，放射化学产率如下：前体A(60mmol/L)，4.8％；前体B(60mmol/L)，12.3％；前体C(40mmol/L)，37.9％。半自动化合成时间为50分钟。所得18F-FLT具有很高的放射化学纯度(＞98％)和良好的稳定性。18F-FLT在正常小鼠体内分布显示，18F-FLT在增殖能力强的组织(如脾、骨髓、肿瘤)具有较高的摄取；在脑的摄取是最低的。通过小鼠的体内生物分布数据估价人体的内照射吸收剂量显示：红髓的辐射吸收剂量最高(4.29×10-2mGy/MBq)；脑的辐射吸收剂量最低(4.34×10-3mGy/MBq)。有效剂量为1.85×10-2mSv/MBq。该数据显示，18F-FLT在200-400MBq的注射剂量产生估计的有效剂量是3.7-7.4mSv，全身剂量是2.54-5.08mGy，这些值均明显低于FDA所规定的限值。18F-FLT的显像显示，给药后60、90分钟均能显示出肿瘤的位置，但90分钟的显像更清晰，这一结果与18F-FLT在荷瘤鼠体内的分布数据一致。 结论：合成了前体A、B和C。本研究应用改造后的半自动合成装置成功地完成了18F-FLT的生产。本研究优化了反应浓度和反应温度，获得了较高的放射化学产率和放射化学纯度，整个半自动化合成时间为50分钟。该半自动合成装置具有良好的重现性。通过对18F-FLT在正常、荷瘤小鼠体内的分布以及对荷瘤小鼠的显像研究，说明18F-FLT用于人体是安全的，具有显示肿瘤细胞增殖的能力，可以弥补18F-FDG的不足之处。本研究为18F-FLT用于临床上肿瘤病人的诊断奠定了基础。

目录

文献综述

第一部分18F-FLT的半自动化合成

前言

实验部分

1 材料和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

参考文献：

第二部分18F-FLT的生物性能评价

前言

实验部分

1 材料和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

参考文献：

致谢

附图谱：