白细胞介素—6受体基因多态性与代谢综合征及其相关组分的关联研究

摘要

代谢综合征的发病机制目前尚不完全清楚，但肥胖、脂肪组织功能异常和慢性炎症是其发病的重要环节，而IL-6正处于该发病环节的枢纽位置。代谢综合征是由数个甚至数十个微效基因共同起作用的复杂遗传疾病，遗传模式未知。对该类多基因复杂疾病遗传学研究策略，主要是全基因组扫描的连锁分析和候选基因的关联研究，或者是2者的联合运用。目前，通过全基因组扫描发现染色体1q21在不同种族(包括香港华人)的研究均证实含有T2DM、肥胖和代谢综合征的紧密连锁区域。IL-6通过IL-6R发挥生物活性，IL-6R基因正位于上述与肥胖、T2DM和代谢综合征紧密连锁的染色体区域1q21，因此选择IL-6R基因作为候选基因进行与代谢综合征及其相关组分的关联研究具有明确的功能学和位置学意义，目前国内尚无类似的研究报道。 本文选用IL-6R基因3个功能SNP位点，即启动子区的-183A/G(rs4845617)，外显子9区的非同义变异Asp358Ala(rs8192284 A/C)和位于内含子区的rs8192283A/T，通过基于群体的病例-对照研究来进行IL-6R基因多态性与代谢综合征间的关联研究。研究内容：(1)IL-6R基因3个功能SNP rs4845617、rs8192283、rs8192284和北京市东城区常住汉族人群代谢综合征间及其相关组分肥胖、T2DM间的关联研究；(2)建立在流行病学调查资料基础上的腰围、BMI与胰岛素抵抗(或敏感性)指数间相关性比较分析。 研究的方法和结果：本研究是建立在北京市东城区糖尿病流行病学调查的基础上，以该地区常住汉族人群作为研究对象。代谢综合征诊断采用2005年国际糖尿病联盟(IDF)标准，糖尿病诊断采用1999年WHO标准。结果发现：(1)rs8192283 A/T多态性在分析的100例样本中无多态性发现；rs4845617 A/G和rs8192284 A/C(Asp358Ala)两位点间呈连锁不平衡(D’=0.61 x<'2>=52.8 P<0.05)关系，共有1407例对象进行了rs8192284的基因分型：(2)IL-6R基因多态性与BMI、腰围明显相关，肥胖组(452例)和对照组(464例)比较，Asp/Asp纯合子发生肥胖的危险性是Ala/Ala纯合子的1.32倍，OR=1.32(1.07-1.68)，P=0.041；(3)T2DM组(168例)和对照组(306例)比较，rs8192284(Asp358Ala)多态性等位基因频率和基因型分布无显著差异；(4)1127例研究对象进行与代谢综合征的关联研究，Asp/Asp组、Asp/Ala组和Ala/Ala组间比较，BMI、腰围、FINS、2hINS、MatsudaM ISI、TG和代谢综合征患病率差异有显著意义，三组代谢综合征的发病率分别为22.8％、16.9％、11.1％，P=0.02；(5)对2456例有完整流行病学资料的对象的分析发现，5种胰岛素抵抗(或敏感性)指数间比较，腰围与lgMatsladaM ISI相关的beta-581 BMI与lgMatsudaM ISI相关的beta-592；不同糖代谢组间比较，腰围与各指数间的相关性2型糖尿病组>正常糖耐量组>糖调节受损组，BMI与各指数间的相关性随着糖调节异常的加重而增强。 结论：(1)IL-6R基因多态性与北京市东城区常住汉族人群代谢综合征发病率、胰岛素分泌水平、腰围、BMI、MatsudaM ISI、TG相关，与T2DM易感性不相关，从而提示IL-6R基因可能在MS的发病中具有一定作用；(2)腰围、BMI与5种胰岛素抵抗(或敏感性)指数均相关，在NGT人群腰围对IR的预测作用较BMI强，在糖代谢异常人群BMI对IR的预测作用比腰围强，提示腰围和BMI是评估胰岛素抵抗的良好指标，而腰围更适于NGT人群IR的评估。

目录

论文说明：英文缩略词表

第一部分前言

一、研究背景

二、研究的切入点

三、整体研究策略

第二部分研究方案

一、研究内容

二、研究对象的收集

三、方法

四、试剂及仪器

五、DNA的提取

六、基因分析

七、RFLP检测IL-6R基因3个SNP位点的多态性

八、数据分析

第三部分研究结果

一、IL-6R基因多态性和MS及其相关组分肥胖、T2DM间的关联分析

二、腰围和BMI与各胰岛素抵抗(或敏感性)指数间相关性比较

第四部分讨论

第五部分结论与展望

第六部分参考文献

论文综述IL-6、IL-6R与肥胖、2型糖尿病-兼论多基因复杂病的遗传学研究策略

致谢