一、特发性甲状旁腺功能减退症患者的骨密度改变（附71例分析）;二、维生素D受体基因多态性与特发性甲状旁腺功能减退症的相关性研究

摘要

第一部分 本研究的目的:为通过分析北京协和医院内分泌科门诊诊治的有BMD检查结果的71例特发性甲旁减的临床资料：(1)评价特发性甲旁减的BMD改变。(2)探讨影响特发性甲旁减患者BMD的因素。 对象和方法: 回顾性分析北京协和医院内分泌科门诊诊治的有骨密度检查结果的71例特发性甲旁减患者(男性33例，女性38例)的病例资料。患者BMD检查的时间范围为1996年～2006年，BMD检查时的年龄为35.9±12.1岁(18～71岁)，病程为10.6±9.4年(1月～40年)。均经血钙、磷、PTH检查明确诊断。测定患者的血总钙(total calcium，TCa)、游离钙(ionizedcalcium，ICa)、磷(phosphorus，P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、PTH水平，24小时尿Ca、P排量，应用双能X线骨吸收仪(Lunar，dual X-ray absorptiometry，DXA)测定患者腰椎及股骨近端BMD。比较特发性甲旁减患者BMD与健康志愿者的差别，比较维生素D制剂及钙剂治疗疗程不足1月与疗程大于等于1月的特发性甲旁减患者BMD。分析影响特发性甲旁减患者BMD的因素，为评价BMD与病程的关系，将患者分为2组(组Ⅰ，病程<10年；组Ⅱ，病程>10年)。为评价BMD与治疗前血钙水平的关系，将患者分为2组(组Ⅰ，血Ca<1.5mmol/L(6.0mg/dl)；组Ⅱ，血Ca>1.5mmol/L)。 结果 1.特发性甲旁减患者与健康志愿者的BMD比较：与同性别健康志愿者比较，特发性甲旁减患者腰椎和股骨近端BMD均明显增高(P<0.001)。男性特发性甲旁减患者腰椎、股骨颈、Ward’s三角区和大转子的BMD值分别为1.356±0.188 g/cm<'2>、1.087±0.167g/cm<'2>、1.036±0.208 g/cm<'2>和0.954±0.139 g/cm<'2>；较男性健康志愿者相应部位BMD均值分别增高20％、14.9％、27.3％和16.9％。女性特发性甲旁减患者腰椎、股骨颈、Ward’s三角区和大转子的BMD值分别为1.400±0.249 g/cm<'2>、1.073±0.151 g/cm<'2>、1.014±0.206g/cm<'2>和0.912±0.129 g/cm<'2>；较女性健康志愿者相应部位BMD均值分别增高29.2％、22.2％、31.5％和24.4％。 2.维生素D和钙剂治疗疗程小于1月和疗程大于等于1月的特发性甲旁减患者及同性别健康志愿者的BMD比较：疗程小于1月特发性甲旁减患者腰椎、股骨颈、Ward’s三角区和大转子的BMD值分别为1.3503±0.213g/cm<'2>、1.054±0.131g/cm<'2>、0.987±0.182g/cm<'2>和0.912±0.135 g/cm<'2>，疗程大于等于1月特发性甲旁减患者上述各部位BMD值分别为1.397±0.231g/cm<'2>、1.097±0.174g/cm<'2>、1.050±0.220 g/cm<'2>和0.946±0.135g/cm<'2>，两组无显著差异(P>0.05)。疗程小于1月男性患者腰椎、Ward’s三角区和大转子的BMD值显著高于同性别健康志愿者，股骨颈BMD两者无显著性差异(P=0.089)。疗程小于1月女性患者各部位BMD值皆显著高于同性别健康志愿者(P<0.001)。 3.BMD的影响因素分析：腰椎BMD与甲旁减病程显著正相关(Beta=0.392，P=0.001)，与治疗前血钙水平显著负相关(Beta=-0.392，P=0.001)。股骨颈BMD与身高显著正相关(Beta=0.263，P=0.036)；Ward’s三角区BMD与BMD检查时年龄显著负相关(Beta=-0.358，P=0.004)；大转子BMD与身高显著正相关(Beta=0.252，P=0.044)。 各部位BMD与血AKP、PTH、P水平、24小时尿Ca、P排量及发病年龄无关(P>0.05)。 4.病程和治疗前血钙水平对BMD的影响：病程大于等于10年患者腰椎BMD显著高于病程小于10年的患者(分别为1.442±0.248g/cm<'2>和1.320±0.184g/cm<'2>，P=0.019)；治疗前血钙水平小于1.5mmol/L患者腰椎BMD显著高于治疗前血钙水平大于等于1.5mmol/L的患者(分别为1.430±0.209g/cm<'2>和1.333±0.229g/cm<'2>，P=0.017)。 结论: 1．特发性甲旁减患者腰椎和髋部BMD值显著高于同性别健康志愿者。各部位BMD均值较健康志愿者增加14.9-31.5％。 2．维生素D制剂及钙剂治疗疗程不足1月与疗程大于等于1月的特发性甲旁减患者BMD无显著差异，男性患者腰椎、Ward’s三角区和大转子的BMD值显著高于同性别健康志愿者，女性患者各部位BMD值皆显著高于同性别健康志愿者。提示特发性甲旁减患者BMD增高的原因为PTH不足。 3．腰椎BMD与治疗前血钙水平呈负相关，与病程正相关。低钙血症更严重的患者腰椎BMD显著高于轻度低钙血症患者；随病程延长，腰椎BMD增加。即病情严重、病程长的特发性甲旁减患者，腰椎BMD更高。 4．各部位BMD与血AKP、PTH、P水平、24小时尿Ca、P排量及发病年龄无关。第二部分 研究背景和目的:特发性甲状旁腺功能减退症(Idiopathic hypoparathyroidism，简称特发性甲旁减)是由PTH分泌不足引起的钙磷代谢异常，临床表现为慢性低血钙的表现，随病程延长可出现智力减退、记忆力下降、低钙性白内障和转移性钙化。目前本病治疗主要为长期口服钙剂和维生素D制剂。钙剂和维生素D制剂治疗可纠正危及生命的低钙血症，但不能重建生理的钙磷动态平衡<'[1]>。研究本病的遗传基础，对探索本病发生、发展的机制、进一步完善本病的治疗将具有重要意义。 维生素D为钙调激素之一，通过与其受体VDR结合，形成维生素D-VDR复合物而发挥作用。人类VDR基因存在多个多态性位点，研究认为VDR基因3’端多态性(BsmI、Apal和TaqI)与许多常见疾病相关，骨代谢疾病方面包括骨质疏松、甲状旁腺腺瘤或增生导致的甲状旁腺功能亢进症等疾病<'[2]>。目前为止，VDR基因多态性与甲状旁腺功能减退症的关系未见报道。 临床上PTH水平相近的特发性甲旁减患者临床表现并不尽相同，所需的维生素D剂量亦不相同，据此推测VDR基因多态性也许与特发性甲旁减的临床表现及严重程度有关。因此，本研究旨在探求特发性甲旁减患者VDR基因3’端基因多态性的分布，并评价不同VDR基因型与特发性甲旁减临床表现的关系，最终明确VDR基因遗传学变异对特发性甲旁减的意义。 对象和方法: 回顾性分析2004年8月至2007年2月于北京协和医院内分泌科门诊随诊的有血标本的106例特发性甲旁减患者(男性52例，女性54例)的病例资料。其中63例患者做过骨密度检查，骨密度检查的平均年龄36.1±12.3岁，平均病程10.9±9.9年。采用QIAGEN试剂盒提取外周血白细胞DNA，聚合酶链反应一限制性内切酶片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)确定VDR基因型。测定患者的血总钙(total calcium，TCa)、磷(phosphorus，P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、PTH水平，24小时尿Ca、P排量，应用双能X线骨吸收仪(dual X-ray absorptiometry，DXA)测定患者腰椎及股骨近端BMD。 结果: 1．VDR基因3’端各多态性位点基因型的分布频率：Bsm I多态性位点基因型分布频率为bb占88.7％，Bb占11.3％，BB占0％。Apa I多态性位点基因型分布频率为aa占49.1％，Aa占44.3％，.AA占6.6％。Taq I多态性位点基因型分布频率为tt占0％，Tt占8.5％，TT占91.5％。其中等位基因b占94.3％，a占71.2％，T占95.8％。各多态性位点基因型频率分布符合Hardy-Weinberg群体遗传学定律。特发性甲旁减患者与健康志愿者比较，VDR基因BsmI、ApaI、TaqI多态性分布无显著差异(P>0.05)。 2.VDR基因多态性与特发性甲旁减临床表现的关系：VDR基因3’端多态性位点各基因型间各种临床表现(具体包括癫痫发作、智力、记忆力、白内障及基底节钙化)无显著差异(P>0.05)。 3.VDR基因多态性与特发性甲旁减生化指标的关系：BsmI、ApaI和TaqI多态性位点各基因型间血Ca、P、AKP、PTH水平、24小时尿钙磷排量无显著差异。 4.VDR基因多态性与特发性甲旁减患者BMD值的关系：各基因型间BMD值无显著差异。

目录

第一部分特发性甲状旁腺功能减退症患者的骨密度改变(附71例分析)

前 言

对象和方法

结 果

讨 论

结 论

参考文献

第二部分维生素D受体基因多态性与特发性甲状旁腺功能减退症的相关性研究

前 言

对象和方法

结 果

讨 论

结论

参考文献

综述维生素D受体基因多态性与甲状旁腺疾病的关系

附录

致谢