曲尼司特对大鼠心肌梗塞后心肌纤维化及TGF-β1表达的影响

摘要

心肌梗塞后(myocardial infarction，MI)发生的左心室重构(left ventricular remodeling，LVR)是指MI后由于心脏负荷及各种神经体液等因素改变导致的左心室大小、形态、组织结构及功能状态的改变，并贯穿于整个病程的始终，成为影响MI近远期预后的主要原因之一，是从心梗发展为心衰(heart failure，HF)的重要病理生理过程。心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是MI后心肌重构的主要表现之一，以往的研究主要是从大体形态上观察，现在已深入到细胞分子水平，其中转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是这一过程的重要生物活性因子。体内和体外实验都表明，TGF-β1的过度表达与心脏肥大和MF密切相关，TGF-β1上调Ⅰ、Ⅲ型胶原合成并抑制胶原酶的释放，促进MF的发生。曲尼司特(tranilast)作为一种抗变态反应药物，可以通过稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜，抑制过敏性物质释放，治疗过敏性鼻炎、过敏性哮喘和过敏性皮炎。近年来发现它能够下调TGF-β1表达，并抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中的胶原形成。据文献报道[2，3]，曲尼司特可抑制TGR(mRen2)高血压和两肾一夹高血压大鼠MF。 目的：基于曲尼司特抑制TGF-β1和抗纤维化的作用，本实验应用抗纤维化药物曲尼司特治疗MI大鼠，观察曲尼司特对大鼠MI后左心室MF和TGF-β1表达的影响。 材料与方法：大鼠35只，结扎大鼠左冠状动脉前降支，造成实验性心肌梗塞，将术后48h存活的大鼠随机分成三组：曲尼司特治疗组(n=13)、MI模型组(n=12)和假手术组(n=10)。假手术组大鼠，仅做开胸，在冠状动脉相同部位穿线，不结扎；曲尼司特治疗组大鼠：灌胃给药，剂量为400 mg-kg-1.d-1分两次给予；其他大鼠给予等量生理盐水。术后4周，颈动脉插管八导记录仪测量血流动力学指标评价心功能。计算左心室重量与体重之比以评价心室肥大情况。HE染色观察心肌组织形态学变化并计算梗死面积。免疫组化方法检测TGF-β1的表达，氯胺T法测定左室非梗死区羟脯氨酸(HYP)含量。 实验结果：与假手术组比较，MI对照组左室舒末压(INEDP)，左心室重量与体重之比，TGF-β1的表达，羟脯氨酸含量均显著升高(P均<0.01)，而左室收缩压(LVSP)，左室压力上升和下降最大变化速率(±dP/dt)显著下降(P<0.01)。与MI模型组比较，曲尼司特治疗后心肌梗死面积无明显改变(P>0.05)，但左室功能显著改善(P<0.05)，左心室肥大减轻(P<0.01)，非梗死区心肌HYP含量和TGF-β1表达降低(P<0.05)。 结论：曲尼司特可下调MI大鼠非梗死区心肌TGF-β1表达及降低HYP含量，减轻MI后左室非梗死区心肌纤维化，改善心脏功能。 通过以上实验研究，我们对MI后LVR过程中TGF-β1表达和MF的形态学改变以及曲尼司特对MI后TGF-β1表达及MF的影响有了进一步的认识。本实验首次将曲尼司特应用于大鼠MI模型中，同时对TGF-β1表达的变化进行了观察，为MI后发生LVR和MF的防治探索新的药物治疗途径。

目录

论文说明:缩略词

前 言

主要仪器

主要试剂

实验方 法

结 果

讨 论

结 论

附 图

论文综述 心肌梗塞后左心室重构的基础与临床进展

一、心肌梗塞后左室重构的发生及预防

二、转化生长因子在心室重构中的作用

三、曲尼司特的研究进展及其在心血管疾病中的应用

个人简历

硕士期间发表文章

致 谢