Renalase基因和血管平滑肌细胞收缩通路相关基因多态性与原发性高血压的关联研究

摘要

目前公认原发性高血压(Essential Hypertension，EH)是一种受遗传和环境多种因素影响的复杂性疾病，人们已经发现了一些影响高血压发病的环境因素，但是对于高血压的遗传机制仍不清楚。本研究采用病例对照研究设计，检验一个新发现的血压调节基因-renalase基因和多个血管平滑肌细胞收缩通路调节基因与EH的关联。 本研究采用了一个两阶段的病例对照研究设计来探讨renalase基因的遗传多态性是否与中国北方汉族人群的EH相关。我们选择了1317名高血压患者和1269名血压正常的无关对照，这2586名研究个体作为总研究样本。在研究的第一阶段，我们在总研究样本的一个子样本中(包括503名病例和490名对照)进行了所有8个选择的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)的基因型鉴定。其中三个SNP位点rs2576178、rs2296545和rs2114406与EH显著关联(P<0.05)。第二阶段，在剩余的样本中继续进行这三个SNP位点的基因型鉴定并在总研究样本中进行关联分析，发现SNP位点rs2576178和rs2296545在经过Bonferroni校正后，仍然与高血压显著关联。与对照组相比较，高血压病例组具有较高的rs2576178位点G等位基因频率(0.55 vs.0.49，P<0.0001)和m2296545位点C等位基因频率(0.6l vs.0.55，P<0.0001)。与SNP位点rs2576178的AA基因型携带者相比，GG基因型携带者的高血压危险比值比(Odds Ratio，OR)为1.58(95％可信区间为1.25-2.00；P=0.0002)；与SNP位点rs2296545的GG基因型携带者相比，CC基因型携带者的高血压危险OR值为1.61(95％可信区间为1.26-2.041.P=0.0002)。同时，单体型分析也发现由SNP位点rs2576178、rs2296545和rs2114406组成的单体型Hap2(G-C-A)和单体型Hap2(G-C-G)与升高的高血压危险相关(OR值分别为1.20和1.46)。我们还发现了与高血压危险相关的双体型。这些结果可能进一步证实了renalase基因与EH的相关性。本研究结果提示renalase基因可能是一种新的高血压易感基因，为高血压提供了新的遗传易感标记，并可能为高血压的病因研究提供新的线索。 另外，从血管平滑肌细胞收缩通路中选择了5个基因(KCNMB1、RGS2、PRKG、ROCK2和MYLK)，来检验它们对高血压危险的独立作用和交互作用。 在包括2411名高血压患者和2348名血压正常对照的一共4759名研究对象中检测了这些基因上可能的功能性多态位点。单位点的分析结果显示RGS2-rs34717272位点的等位基因频率在病例组和对照组中分布存在显著差异(X2检验的P值=0.005；置换检验P值=0.019)。校正协变量后，RGS2-rs34717272位点D等位基因携带者的高血压危险显著升高(DD+ID vs.Ⅱ；OR=1.19；95％可信区间为1.04-1.35；Bonferroni校正后的P值=0.009×5=0.045)。同时，KCNMBl-rsll739136位点T等位基因的携带者具有显著降低的高血压危险(TT+CTvs.CC；OR=0.83；95％可信区间为0.72-0.95；Bonferroni校正后的P值=0.008×5=0.040)。多因子降维法和分类回归树法都显示了RGS2、PRKG1、KCNMB1和MYLK基因对于高血压危险存在一种显著的高阶基因-基因交互作用(多因子降维法得到的置换检验P值=0.012)。因此，我们认为血管平滑肌收缩通路调节相关基因的遗传变异既独立又交互地影响高血压发病危险。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略词表

第1章课题设计

1.1研究背景

1.2研究目的

1.3研究方法

第2章Renalase基因多态性与中国北方汉族人群原发性高血压的关联研究

2.1背景和目的

2.2对象和方法

2.3结果

2.4讨论

2.5小结

2.6参考文献

第3章血管平滑肌细胞收缩通路调节相关基因之间交互作用与中国汉族人群原发性高血压的关联研究

3.1背景和目的

3.2对象和方法

3.3结果

3.4讨论

3.5小结

3.6参考文献

第4章文献综述：原发性高血压的遗传学研究进展

4.1研究策略和方法

4.2原发性高血压易感基因的研究进展

4.3最新高血压全基因关联研究进展

4.4目前研究方法和结果的局限性

4.5展望

4.6参考文献

附录

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