调节炎症和纤维化防治小鼠肿瘤转移

摘要

肿瘤是世界范围内严重危害人类健康的重大疾病,也是全球引起死亡的第二大杀手,肿瘤转移是引起死亡的最主要原因。随着人类逐步进入老龄化社会,肿瘤的危害将进一步加重,而目前仍没有有效的防治肿瘤的方法。这就迫切的需要我们探索肿瘤发生发展的机理,开发新的有效的治疗手段。最近的研究显示,慢性炎症和纤维化在肿瘤发生、发展和转移中发挥了重要的促进作用。慢性炎症产生大量的炎性介质,这些炎性介质既可以直接作用于正常细胞发生突变,引起肿瘤发生,也可以通过调节肿瘤局部微环境,促进肿瘤增殖,诱导血管新生和组织重构,产生免疫耐受,共同促进肿瘤的发生、发展及转移。同时,肿瘤细胞也可以通过释放炎性介质,维持慢性炎症反应状态,以利于自身的发展。纤维化的产生亦可诱导或加速实质细胞突变,促进肿瘤转移。TLR是介导内外源性因素引起炎症反应的最重要的受体,在调节机体炎症应答和免疫应答中发挥重要的作用,目前TLR的激动剂和抑制剂广泛用于开发成疫苗佐剂治疗肿瘤和其它疾病。因此,我们联合使用TLR的激动剂或抑制剂,以慢性炎症和纤维化为靶点,探索抑制肿瘤转移的免疫治疗方法。我们采用EC-LPS与CpG两种强的免疫刺激剂/促炎剂联合使用,观察预防给药和治疗给药对黑色素瘤实验性肺转移模型的作用。结果显示,预防性使用EC-LPS与CpG,抗肿瘤免疫细胞(CTL和M1)和细胞因子(IL-12和IFN-γ)显著增多,促进产生抗肿瘤的急性炎症反应,减少抑制性免疫细胞(M2、Treg和pDC)、细胞因子(IL-10和TGF-β)和趋化因子的产生,抑制肿瘤相关慢性炎症的产生,但对肿瘤间质的纤维化没有明显影响,产生预防肿瘤转移的作用；而治疗性使用EC-LPS与CpG也可增加M1的数量,但不能减少甚至少量增加M2和pDC细胞的数量,显示治疗给药时肿瘤细胞对EC-LPS与CpG促进炎症的作用进行了编辑,产生了有利于自身的慢性炎症。因而,我们进行了下一部分试验,采用促炎剂CpG与慢性炎症抑制剂anti-TLR2抗体联合使用,治疗肿瘤转移。结果显示,二者联合使用,将机体的促癌的慢性炎症状态转变为抑癌的急性炎症状态,抑制了肿瘤间质的纤维化,产生了协同作用,极显著的抑制了肿瘤转移,显示了慢性炎症抑制剂与促炎剂联合使用,产生协同促进抗癌的急性炎症的作用,对于治疗肿瘤转移具有重要的意义。我们的研究显示,机体炎症反应系统是非常复杂而精确调控的。采用促炎剂进行肿瘤治疗时其给药时机非常重要,否则不能产生治疗效果甚至反而起促进肿瘤的作用。而联合使用慢性炎症抑制剂,是非常重要的保证免疫治疗成功的环节,对于临床治疗肿瘤具有重要的指导意义。