对耐药肿瘤有效的三尖杉宁碱衍生物的设计与合成和生物活性评价

摘要

紫杉醇(Taxol(),1a)是从红豆杉属植物中发现的一种抗肿瘤天然药物,因其可靠的疗效得以在临床上广泛地使用。紫杉醇作为具有独特的抑制微管蛋白解聚的抗癌药的成功研发,极大地促进了以微管蛋白为靶点的抗癌化合物的研究。尽管紫杉醇在临床上获得巨大成功,但仍有一些缺点亟需克服。除水溶性差的缺点外,紫杉醇对原发性及继发性肿瘤耐药病人的化疗无效成为该药应用中越来越突出的问题。临床上使用的另一种紫杉烷类抗癌药多西紫杉醇对紫杉醇耐药肿瘤也是无效的。肿瘤耐药成因复杂,研究表明紫杉醇的耐药性则主要与P-糖蛋白以及作为该类药物靶点的微管蛋白有关。由于紫杉醇的来源珍贵,而三尖杉宁碱是一种紫杉醇的天然共生物,该化合物结构与紫杉醇类似,在植物中含量较高(万分之一到二)但未被利用,且其对敏感和耐药肿瘤的作用与紫杉醇类似,从紫杉烷化学和药理的基础研究以及创制新药的要求等多个方面考虑,均具有较高的利用价值,因此本课题采取以三尖杉宁碱为起始原料,进行后续研究。
　　 借鉴以往的研究结果:(1)C-2位间叠氮苯甲酸的衍生物具有很好的细胞毒性；(2)C-7/C-10位同时被酰化可导致活性大大下降甚至完全丧失；(3)C-7/C-10可能与紫杉醇和P-糖蛋白的相互作用有关,本课题以三尖杉宁碱为起始原料,设计合成了一系列C-7/C-10位修饰的2-去苯甲酰-2-间叠氮-苯甲酰基-三尖杉宁碱衍生物,并进行了相应的生物活性评价。