妊娠、哺乳和X染色体失活对女性自身免疫性甲状腺病和甲状腺乳头状癌发病的影响

摘要

一、研究背景和目的:
　　 自身免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisases，AITD)和甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcancinoma，PTC)发病中都有一个共同的特征，就是女性为主。其原因尚不完全清楚，也缺乏针对性的防治措施。女性特有的生理行为，如妊娠及胎儿细胞微嵌合(Fetalcellmicrochimerism，FCM)和X染色体失活(Xchromosomeinactivation，XCI)模式改变可能与这些疾病女性为主有关。目前相关研究结果不一致。Graves病(Graves'disease，GD)和桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis，HT)虽均为AITD，但二者间也有很多差异。现有妊娠对AITD的影响的研究都是针对HT，尚无一项针对GD，XCI研究仅限于AITD，没有对PTC影响的报道。哺乳也是女性特有的生理现象，哺乳中的乳腺作为粘膜免疫器官的一部分，能分泌多种免疫活性物质，因此推测哺乳可能也参与了免疫和自身免疫病的发生。哺乳对女性AITD的影响尚缺乏相关的研究报道。
　　 本研究的目的是分析妊娠次数、哺乳时间和XCI模式等女性特有生理行为在女性GD、HT和PTC发病中的作用，比较三者之间的异同，以期为防治AITD和PTC提供相应的理论依据。
　　 二、研究方法:
　　 1、本研究采用病例对照研究的方法。对2009年4月1日-2009年12月31日在北京协和医院内分泌科就诊的、已婚的、144例GD，156例HT，140例PTC和160例健康对照妇女，进行面对面有关生育、哺乳和甲状腺疾病诊治等方面的问卷调查，并行体格检查和甲状腺功能、甲状腺自身抗体、甲状腺超声等化验和辅助检查。
　　 2、对其中生育过男孩的196例妇女，抽取外周血，行基因组DNA的提取，对人雄激素受体(HUMARA)基因第一外显子进行PCR扩增，采用微卫星检测方法测定该基因中CAG重复序列的多态性。用甲基化敏感的限制性内切酶HpaⅡ和HhaⅠ消化基因组DNA后，对HUMARA基因CAG区进行PCR扩增，用微卫星方法检测XCI模式。计算XCI失活偏倚程度，比较4组中偏倚的XCI情况。
　　 三、研究结果:
　　 （一）单因素分析中显示：
　　 1、妊娠次数：从妊娠次数≥3次起直至≥5次时，GD、HT、PTC和对照4组妊娠次数差异显著(P值均=0.000)。其中GD组妊娠次数≥3次、≥4次、≥5次百分比均显著高于对照组（分别P=0.000，P=0.000，P=0.003），HT组妊娠次数≥4次百分比显著高于对照组（P=0.000）。GD与HT组间差异不显著(P≥0.0071)，PTC组与对照差异不显著(P＞0.0071)。
　　 2、哺乳时间：从哺乳时间≥6月起直至≥24月，GD、HT、PTC和对照4组哺乳时间差异显著（分别P=0.004，P=0.000，P=0.000，P=0.004）。其中GD组哺乳时间≥6月、≥12月、≥18月和≥24月的比例显著高于对照组(分别P=0.001，P=0.000，P=0.000，P=0.001)。GD与HT组差异不显著(P＞0.0071)。
　　 3、此外，单因素分析显示射线和毒物暴露史阳性率、合并良性肿瘤史和肿瘤家族史阳性率PTC组显著高于GD组（分别P=0.005，P=0.001，P=0.001）；甲状腺疾病家族史阳性率，GD和HT组显著高于对照组(P=0.007，P=0.000);自身免疫病家族史阳性率，HT组显著高于其他3组(P=0.000)；初潮年龄GD平均最大，其后为HT，显著高于对照组(P=0.022、P=0.014)；巨大儿分娩史，GD组显著高于对照组。
　　 （二）多元Logistic回归分析
　　 单因素分析有统计学差异的指标进入多元logistic回归分析。结果显示，
　　 1、妊娠次数≥3次、≥4次、≥5次时，发生GD的相对危险性分别是对照组为2.1(OR=2.13,95％CI,1.00-4.53)、3.5(OR=3.53,95%CI1.19-10.50)、5.5倍(OR=5.53,95%CI,1.70-17.99)(均P＜0.05)。
　　 妊娠≥4次时，发生HT的相对危险性为对照的3.3倍(OR=3.30，95%CI1.19-9.14)(P＜0.05)，发生PTC的相对危险为对照的2.4倍(OR=2.39，95%CI，1.1-9.58)(P＜0.05)。
　　 2、哺乳时间≥12月、≥18月和≥24月时，发生GD的相对危险性分别是对照组的2.7(OR=2.67,95%CI1.10-6.45)、6.3(OR=6.30,95%CI1.92-20.62)、5.6倍(OR=5.58,95%CI1.59-19.55)(均P＜0.05)。
　　 哺乳≥12月，发生PTC的相对危险性较对照增加3.0倍(OR=2.99，95%CI1.27-7.04)(P＜0.05)。
　　 3、XCI偏倚程度与TRAb水平显著正相关(r=0.328，P=0.007);CAG重复数与绝经年龄显著正相关(r=0.360，P=0.010)。但GD、HT、PTC和对照4组间SXCI率和CAG重复数差异无显著性(P＞0.05)。XCI偏倚程度与TPOAb、TgAb水平无显著相关(P＞0.05)。
　　 四、结论:
　　 1、本研究显示妊娠次数和哺乳时间与AITD和PTC的发生显著相关，且具有阈值效应和剂量依赖性关系。
　　 2、妊娠和哺乳对GD、HT和PTC三种疾病的影响存在着显著差异。对GD的影响最显著，并呈现剂量依赖关系。
　　 3、虽然SXCI与GD、HT和PTC无显著相关，但XCI偏倚程度与TRAb水平显著正相关，提示XCI可能与GD的发生有关。
　　 4、本研究提示妊娠、哺乳等生育因素可能与女性GD和HT等AITD和PTC的发生有关。有必要进一步进行相关的深入研究，阐明其机制，以期采用适当措施，如控制妊娠次数和哺乳时间，减少AITD和PTC的发生。