长循环脂质体多柔比星改变给药途径的药学研究

摘要

多柔比星(doxorubicin,DXR)是从Streptomyces penceius var caesius提取的一种蒽环类抗肿瘤抗生素,具有广谱抗肿瘤活性,但因易致心脏毒性、骨髓抑制等不良反应而使其应用受到了限制。由聚乙二醇修饰的(PEG)脂质体包裹的多柔比星空间结构稳定,不易与血浆蛋白结合,具有血浆循环时j间长、心脏毒性低、肿瘤靶向性强的特征,称为长循环脂质体多柔比星(PLD)。相对于传统剂型的多柔比星,长循环脂质体多柔比星更易于耐受。
　　 目前临床上对于PLD的使用均为静脉滴注,根据不同的治疗目的选择合适的给药途径可以增加治疗效果,减轻不良反应,更好地发挥药物的作用。本研究的目的在于探索长循环脂质体多柔比星新的给药方式,包括乳腺癌患者乳腺导管给药,利用小鼠脾脏给药模拟患者介入治疗,进行改变给药方式后药物的药动学及相关研究,为临床安全、合理用药提供参考依据。
　　 本实验首先建立了灵敏度高、专一性强、操作简便的血浆中长循环脂质体多柔比星浓度的HPLC测定方法。为了研究PLD经不同方式给药后在小鼠体内的组织分布,建立了简便、灵敏的小鼠组织中长循环脂质体多柔比星浓度的HPLC测定方法。
　　 在此基础上,本实验以15名乳腺癌患者为对象,分为10mg、20mg和50mg三个剂量组进行了乳腺导管给药,在给药前(0h)和给药后0.5h、1h、4h、12h、24h、48h及手术后24h采集外周静脉血,给药至少48h后方可进行手术,具体手术时间依患者病情确定；若用药48h后未手术,则此后每间隔24h采集5ml外周静脉血至手术。采用HPLC荧光法测定血浆中PLD浓度。低剂量和中剂量组血样采集时间最长至给药后96h,血药浓度平均值分别达到760.26ng·mL-1和1199.90ng·mL-1,高剂量组血样采集至用药后72h,血药浓度平均值达到3921.88ng·mL-1。三个剂量组血药浓度的上升趋势在用药72h后才显著放缓。
　　 除此之外,为了给临床的介入治疗提供药动学和药物分布方面的数据支持,还以小鼠的脾脏给药模拟临床的脾动脉给药,考察经小鼠尾静脉和脾脏注射后,药物在小鼠体内的药动学和组织分布情况,比较两种给药方式的差别。小鼠分为尾静脉给药和脾脏给药两组,于给药后30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h采集血浆样本,随后立即将小鼠处死采集心、肝、脾、肺、肾组织样本,利用本研究建立的检测方法进行血药浓度和组织浓度的测定。血药浓度数据通过Winnonlin进行拟合和分析,尾静脉给药组和脾脏给药组t1/2分别23.81h和8.45h,曲线下面积分别为572736.48h·ng·mL-1和482090.76h·ng·mL-1。与尾静脉给药组相比,小鼠的脾脏给药增加了靶器官——肝组织中的药物量,减少了进入全身血液循环的总药量和非靶器官心、肺、肾组织中的药物量。
　　 根据临床需要改变给药途径后,药物的动力学和组织分布随之改变。综合以上实验结果,长循环脂质体多柔比星改变给药途径后,在人体内血药浓度随时间的变化和小鼠体内的药动学及组织分布情况与传统的静脉给药相比有所不同。乳腺导管给药观察到药物有较长的吸收相,患者体内血药浓度与给药量存在正相关关系；小鼠的脾脏给药使血液中的药物总量有所下降,心、肺、肾组织中的药物量降低,靶器官肝组织的药物量有所增加。