CACNA1C基因多态性、体质量指数与小剂量氨氯地平降压疗效关联性研究

摘要

一、研究背景
　　 氨氯地平(Amlodipine)作为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂(CCBs)，是广泛应用于高血压治疗的常用药物。大规模临床研究提示，国内外高血压患者服用氨氯地平血压达标率可达62-78％，有近三分之一患者血压不能达标。随着药物基因组学研究的发展，发现个体间遗传背景的差异是这种降压疗效个体间差异的重要原因之一。近年的研究提示L型钙离子通道α1C亚基基因(calcium channel，voltage-dependent，L type，alpha 1C subunit gene，CACNA1C)的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂降压疗效可能存在关联。并且，患者对药物的降压反应与基因和环境因素的交互作用可能相关。流行病学研究提示体质量指数(body mass index，BMI)与个体血压水平显著相关，并且可能影响抗高血压药物的降压疗效。
　　 二、研究目的
　　 研究CACNA1C基因SNPs与患者服用氨氯地平后血压变化差异是否相关，以及SNPs和BMI是否交互影响患者药后血压变化。
　　 三、研究内容及方法
　　 1．入选181例“十一五”科技支撑计划“高血压综合防治研究”（CHIEF研究）和“左旋氨氯地平对高血压患者动态血压及左室质量的影响”试验的北京地区原发性高血压患者，收集临床资料和血液标本。
　　 2．提取外周血基因组DNA，用PCR-直接测序法对CACNA1C基因SNPsrs1051375、rs2238032、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129进行基因分型。
　　 3．应用统计软件SPSS18.0进行数据分析。组间均数比较采用t检验或单因素方差分析，组间率的比较用x2检验，有序变量相关分析用spearman秩相关检验。SNPsHardy-Weinberg平衡检验用x2检验。用多元线性回归方法分析SNPs和BMI与药后血压降幅之间的相关性。用多因素方差分析和有序Logistic回归检测基因多态性和BMI对降压疗效的交互作用，及SNPs间的交互作用。检验水准取双侧α=0.05，P＜0.05为有统计学差异。
　　 四、研究结果
　　 1．经多元线性回归方法调整基线血压、年龄、性别、BMI、吸烟、尿酸、甘油三脂、药物差异等因素，rs2238032GG基因型vs.T等位基因（GT基因型+TT基因型）与药后收缩压降幅(ΔSBP)/舒张压降幅(ΔDBP)显著相关（4.0±11.6mmHgvs.19.9±14.1mmHg,B=-11.186,P=0.049;1.2±4.5mmHgvs.10.0±8.9mmHg,B=-12.276,P=0.001)。rs1051375、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129虽均显示出基因型间降压疗效的差异，但均无统计学意义(P＞0.05)。
　　 2．应用多元线性回归方法调整基线血压、年龄、性别、吸烟、尿酸、甘油三脂、药物差异、rs2238032基因型等因素，BMI与ΔSBP明显相关（B=-0.622，P=0.041），即个体BMI值与服药后收缩压降幅负相关。
　　 3．多因素方差分析结果显示携带SNPsrs2238032TT基因型并且体重正常(BMI＜25kg/m2)的患者，和携带G等位基因（GT+GG基因型）且体重超重(BMI≥25kg/m2)的患者对小剂量氨氯地平有较好的收缩压降压反应，即SNPs与BMI对ΔSBP存在交互作用（P=0.043）。有序Logistic回归分析结果显示rs2238032GT基因型与BMI对ΔSBP存在交互作用的趋势（B=0.212，P=0.066），尽管无统计学意义，但该结果与多因素方差分析结果相一致，即携带GT基因型的患者，BMI增加，ΔSBP增大。
　　 五、研究小结
　　 1．CACNA1C基因SNPsrs2238032与小剂量氨氯地平降压疗效相关，三种基因型对小剂量氨氯地平疗效的反应由强到弱依次为：TT、GT、GG。SNPsrs1051375、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129可能与氨氯地平疗效的个体差异有关。
　　 2．BMI与患者对小剂量氨氯地平的收缩压降压反应相关，患者BMI值越高，药后收缩压降低越少。
　　 3．CACNA1C基因rs2238032T＞G多态性和BMI，对患者口服小剂量氨氯地平后收缩压降低可能存在交互影响。
　　 4．本研究初步验证了中国高血压患者CACNA1C基因SNPs与氨氯地平疗效的相关性，为氨氯地平药物基因组学研究提供了新的证据，为临床应用氨氯地平提供了药物基因组学的信息参考，也为今后在大样本中国高血压人群中验证CACNA1C基因多态性与氨氯地平降压疗效的关联性提供了有益探索和参考。