早期食管癌及癌前病变内镜诊断、治疗、随访及癌前病变中多种蛋白表达分析研究

摘要

第一部分内镜下术前诊断体系对早期食管癌及癌前病变的诊断及分期价值分析 背景：内镜治疗早期食管癌及癌前病变的内镜下治疗方式包括内镜下切除术及消融技术。内镜下切除术可以相对客观的对早期食管癌及癌前病变进行诊断及分期，而消融技术是破坏性治疗，无法获得术后标本，所以无法对早期食管癌及癌前病变的诊断及分期进行相对客观的评估。随着射频消融技术对早期食管癌及癌前病变的治疗技术的发展及对影响早期食管癌临床预后相关因素的研究，目前需要建立一种对早期食管癌及癌前病变进行相对准确诊断的术前诊断体系，指导早期食管癌及癌前病变治疗方式的选择提供依据。 方法：本研究分析了2007年至2011年在我院行内镜下黏膜切除治疗的203例早期食管癌及癌前病变患者（217例病变），对早期食管癌及癌前病变术前诊断数据及术后病理诊断进行分析，从而对术前诊断体系及各个组成部分的诊断准确性及术后病理诊断准确性进行分析。(1)术前诊断体系包括内镜碘染色诊断、内镜活检诊断、Paris分型及超声内镜诊断;术后诊断指内镜黏膜切除术后病理诊断;金标准为内镜活检诊断及术后病理诊断中最重的诊断;(2)早期食管癌及癌前病变的诊断技术包括内镜下碘染色对病变的诊断及活检病理诊断;病变分期技术包括Paris分型及超声内镜诊断。(3)研究采用Receiver-Operating-Characteristic(ROC)曲线分析，分析术前诊断体系及各个部分曲线下面积(the Areas under each ROC curve，AUC)及术后病理诊断AUC，对术前诊断体系诊断及分期准确性进行分析;通过比较术前诊断体系及术后病理诊断与诊断金标准的符合率，对术前诊断体系的准确性进行分析。 结果：研究显示术前诊断体系与金标准相比较，诊断准确率为91％，而术后病理诊断准确率为93％(P＞0.05)，二者无明显差异。ROC曲线分析结果显示，术前诊断体系的AUC为0.963，而术后病理诊断为0.971(P＞0.05)，二者无明显差异;术前诊断体系各个组成部分AUC分别为内镜碘染色为0.734，活检诊断为0.696，超声内镜诊断为0.664，Paris分型为0.630，术前诊断各部分AUC均大于0.5，诊断具有可靠性。 结论：对早期食管癌及癌前病变的诊断及分期，术前诊断体系可以达到与黏膜切除术后病理诊断相似的准确性，这一结论也为早期食管癌及癌前病变射频消融技术的选择及治疗提供了基础。 第二部分内镜下黏膜切除术治疗早期食管癌及癌前病变安全性及有效性评价 目的：分析内镜下分块黏膜切除术对早期食管癌及癌前病变治疗的有效性及安全性 方法：回顾性分析2007年1月至2012年12月在我院接受内镜下黏膜切除并完成随访的355例病例，对其内镜治疗及随访数据进行分析，从而评价分块内镜下切除早期食管癌及癌前病变的有效性及安全性。 结果：(1)进行黏膜切除并完成了复查的355例早期食管癌及癌前病变，13例黏膜切除术后追加外科手术（3例累及基底切缘），342例行内镜下黏膜切除术后病变行内镜下随访。11例(3.2％)在内镜治疗过程中及内镜黏膜切除术后内镜下黏膜切除过程术中出现并发症:术中出血5例(1.4％)，术后迟发性出血3例(0.8％)，术中穿孔3例(0.8％)。342患者行内镜下黏膜切除术后，完成复查内镜次数930人次，黏膜切除术后狭窄需内镜下扩张者23例(6.7％)，内镜下黏膜切除术后管腔狭窄但不需要扩张者198例(57.9％)，术后内镜下活检病理诊断为轻度不典型增生60例(17.5％，60/342)，术后内镜下活检为中度/重度不典型增生/原位癌者13例(13/342，3.8％)，术后残留率2.2％（3例累及基底切缘，5例3个月内镜复查治疗区域活检为中/重度不典型增生），术后复发率2.3％(8/342)。(2)黏膜切除术后残留/复发在黏膜切除术后2年内较常见。(3)对内镜下黏膜切除术后残留及复发相关因素分析发现:单因素分析结果显示，病变累及食管周径范围病变分化程度及病变浸润深度与病变残留/复发有关，病变长度与病变残留/局部复发无关;多因素分析结果显示，病变累及食管周径的范围与病变浸润深度是残留/局部复发的独立因素，而与病变长度及病变分化程度无相关性。 结论：分块切除的内镜下黏膜切除治疗早期食管癌及癌前病变是安全且有效的。与残留/复发相关的因素主要有病变累及食管周径的范围、病变分化程度及病变浸润深度，因此内镜下黏膜切除术后进行密切的内镜随访是十分必要的。 第三部分食管癌前病变中多种相关蛋白的研究 目的：观察对比多种蛋白在食管不同程度癌前病变组织和正常食管黏膜的表达情况，分析其与食管鳞癌发生发展的相关性。 方法：对不同不典型增生程度的324灶病变（179例患者）食管鳞癌癌前病变行内镜下黏膜切除的组织进行重新切片，包括正常鳞状上皮179例，轻度不典型增生114例，中度不典型增生90例及重度不典型增生120例，用免疫组化方法检测基因芯片mRNA水平差异表达的标志（P53，FSCN1，KRT14，KRT4，CST1和EMP1）以及突变型p53在不同程度病变中蛋白水平上的表达差异，为食管鳞状细胞癌的发生发展提供依据。 结果：(1)食管癌前病变中突变型P53蛋白积聚，不同程度的不典型增生病变中P53蛋白的表达情况具有明显差异(P＜0.001)。(2)食管癌前病变中CK14的表达在不同程度不典型增生病变中的表达情况有明显差异(P＜0.001)。(3)食管癌前病变中CK4的表达在不同程度不典型增生病变中的表达情况有明显差异(P＜0.001)。(4)食管癌前病变中Fascin的表达在不同程度不典型增生病变中的表达情况有明显差异(P＜0.001)。(5)食管癌前病变中CST1的表达在不同程度不典型增生病变中的表达情况有明显差异(P=0.033)。(6)食管癌前病变中EMP1的低表达在不同程度不典型增生病变中的表达情况有明显差异(P＜0.05)。 结论：突变型P53、Fascin、CK14、CK4，CST1及EMP1在食管不同程度不典型增生病变中表达具有明显差异，对早期食管癌癌前病变早期预警意义。

目录

表索引

图索引

中英文缩略词

摘要

引言

第一部分 内镜下术前诊断体系对早期食管癌及癌前病变诊断及分期的临床价值分析

前言

资料与方法

病例资料

内镜检查方法及诊断标准

5 结果

6 结论

讨论

第二部分 内镜下黏膜切除术治疗早期食管癌及癌前病变安全性及有效性评价

前言

资料与方法

1．病例资料

2．治疗方法

2．随访及病理评估

3．研究目标

4．统计方法

结果

1．一般情况

2．外科手术情况

3．内镜下黏膜切除情况

4．并发症

5．随访及复发

讨论

附录1：内镜T应用ER-cap及多环套托切除术(MBM)治疗食管黏膜高级上皮内瘤变和早期食管癌的临床随机实验

第三部分 食管癌前病变多种相关蛋白改变的研究

前言

材料与方法

一、主要试剂

二、主要仪器

三、标本选择

四、免疫组织化学及评分标准

五、统计学分析

结果

讨论

小结

论文综述 早期食管癌及癌前病变早期诊断及早期治疗的发展

参考文献

附录2：两样本ROC曲线下面积的比较

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