小分子化合物YM155抗食管癌作用机理及候选肿瘤标志物研究

摘要

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，其早期症状不明显，诊断时多为中晚期，5年生存率低。晚期食管癌治疗方案基于放化疗，其中常用化疗药物为顺铂和5-氟尿嘧啶，其效果存在一定的局限性。相关研究表明，Survivin在肿瘤中高表达，靶向survivin的小分子抑制剂YM155具有显著抗肿瘤效应，然而YM155在食管癌中抗肿瘤的相关机理尚不清楚，有待深入研究。
　　本论文由两部分组成，论文第一部分揭示靶向Survivin的小分子抑制剂YM155可有效抑制食管癌细胞的增殖，导致细胞周期停滞和活性氧生成增多，诱导食管癌细胞死亡，分子机制研究显示YM155诱导DNA损伤，触发PARP-1高度活化，形成poly-ADP聚合物和导致AIF从线粒体转位到细胞核，发生parthanatos的死亡。通过干扰PARP-1和AIF表达后降低了食管癌细胞对YM155敏感性，提示PARP-1和AIF在YM155诱导的食管癌细胞parthanatos死亡中发挥重要作用。转录组学研究显示，YM155处理可诱导食管癌细胞190个基因表达升高，230个基因表达下降，涉及细胞周期和细胞代谢等多个信号通路，提示YM155未诱导细胞凋亡相关基因改变。小鼠移植瘤揭示YM155可抑制小鼠体内移植瘤生长。论文第一部分发现并揭示了YM155诱导PARP活化介导细胞死亡的分子作用机理，提示YM155可作为一种治疗食管癌的潜在化疗药物。
　　论文第二部分基于实验室前期关于食管癌与癌旁差异蛋白组学的研究中，筛选的候选差异蛋白Stathmin，进行了大量血清学的验证研究。首先，在74例食管癌患者和81例健康对照样本中验证，利用ELISA检测血清Stathmin表达，结果显示食管癌患者中血清Stathmin(6.9±0.44ng/mL)显著高于健康对照(0.73±0.06ng/mL，P＜0.0001)，临床参数分析显示与食管癌淋巴结转移呈正相关(P=0.036)。其次，将血清Stathmin标志物与常用肿瘤标志物Cyfra21-1、CEA、CA72-4和CA19-9比较，血清Stathmin显示更高的灵敏度和特异度。最后，我们扩大食管癌样本至535例及288例健康对照，ESCC患者血清Stathmin(5.98±2.89ng/mL)仍显著高于健康对照(2.16±1.19 ng/mL，P＜0.0001)，与淋巴结转移(P=0.029)和肿瘤大小均呈正相关(P=0.046)。提示血清Stathmin可作为辅助食管癌诊断的肿瘤标志物。

目录

图表索引

英文缩略词索引

摘要

第一部分 YM155小分子在食管癌细胞中抗肿瘤作用机理研究

引言

材料和方法

一、材料

二、方法

结果

一、YM155抑制食管癌细胞的生长

二、YM155诱导食管癌细胞死亡

三、YM155引起食管癌细胞DNA损伤和PARP的激活

四、YM155对食管癌细胞转录表达谱的影响

五、YM155在体内移植瘤中的作用效果

讨论

小结

参考文献

第二部分 食管鳞癌患者血清Stathmin表达及临床意义

引言

材料和方法

一、材料

二、方法

结果

一、小样本食管鳞癌患者与健康对照血清Stathmin表达水平及临床意义

二、不同肿瘤患者血清Stathmin表达水平

三、大样本量食管鳞癌患者与健康对照血清Stathmin表达水平及意义

讨论

小结

参考文献

附录

基金资助

文献综述 Survivin小分子抑制剂的研究进展

硕士在读期间发表文章及专利

致谢

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