结缔组织病相关肺动脉高压临床队列及生物标志物研究

摘要

目的:对在北京协和医院就诊的经右心漂浮导管确诊的原发性干燥综合征(简称pSS)、系统性硬化症（简称SSc）相关肺动脉高压（简称PAH）患者，进行在右心漂浮导管时点临床资料的横断面描述及预后分析。寻找pSS-PAH的发病危险因素。探究两组患者发生终点事件死亡及达标的预测因素。通过对系统性红斑狼疮（简称SLE）相关PAH患者单核苷酸多态性位点检测，初探遗传学背景与肺动脉高压发病的相关性。
　　方法:将在北京协和医院就诊的经右心漂浮导管确诊的pSS-PAH、SSc-PAH患者登记入组，收集在RHC时点的临床资料及后续随访资料。分别在两组患者中描述基线临床资料。通过选取pSS-non-PAH的病例作为对照，通过Logistic回归探究PAH患病危险因素。通过对基线及随访资料的分析，分别描述两组患者的生存率与达标率，并通过Cox分析分别寻找预测终点事件死亡及达标出现的预测因素。选取SLE-PAH、SLE-non-PAH及健康对照三组，利用高通量单核苷酸多态性检测方法，探究遗传学背景与肺动脉高压发病的相关性。
　　结果:1.pSS-PAH队列共纳入29例患者。入组年龄40.62±8.99岁，PAH确诊时PAH病程24.66±31.88月。抗RNP抗体阳性者6例(20.69％)。RHC测得肺动脉平均压51.79±9.98mmHg，肺小动脉楔压8.72±3.12mmHg，肺血管阻力13.01±5.95WU，心指数2.29±0.78L/(min*m2)，右房压7.57±4.78mmHg，急性血管舒张试验阳性者2例(7.41％)。超声心动图测得右室前后径32.5±7.47mm，三尖瓣环平面运动幅度16.2±2.95mm，9例存在心包积液(31.03％)。心功能2级者14例(51.85％)，3级者13例。6分钟步行试验406±85.15m。BNP462.95±468.94ng/L。一氧化碳弥散量占预计值比例62.28±8.83％。免疫抑制剂治疗25例(86.21％)，靶向药物治疗25例，联合治疗24例(82.76％)。发病危险因素:眼干症状符合标准(p=0.000，OR=0.044，95％ CI=0.009-0.218)、发热（p=0.012，OR=0.053，95％ CI=0.005-0.523）、雷诺现象(p=0.001，OR=15.109，95％ CI=2.929-77.936)、肾脏受累(p=0.001，HR=0.034，95％ CI=0.005-0.240)。本组患者的1年生存率为80.2％，3年生存率74.8％，5年生存率67.4％。1年达标率为28.6％，3年达标率为43.8％，5年达标率为62.5％。多因素Cox分析未找到终点事件死亡或达标的独立预测因素。2.SSc-PAH队列共纳入50例患者。入组年龄43.26±12.02岁，PAH确诊时PAH病程24.62±32.65月。抗着丝点抗体阳性者12例(25.53％)，无抗Scl-70抗体阳性者，抗RNP抗体阳性者29例(60.41％)。RHC测得肺动脉平均压42.88±10.84mmHg，肺小动脉楔压10.33±1.51mmHg，肺血管阻力8.78±3.24WU，心指数2.68±0.75L/(min*m2)，右房压5.50±3.90mmHg，急性血管舒张试验阳性者3例(6.82％)。超声心动图测得右室前后径29.84±5.61mm，三尖瓣环平面运动幅度16.71±4.10mm，17例存在心包积液(36.17％)。心功能2级者17例(42.5％)，3级者21例(52.5％)，4级者2例(5％)。6分钟步行试验388.45±95.41m。BNP366.74±503.94ng/L。一氧化碳弥散量占预计值比例45.75±16.92％。免疫抑制剂治疗45例(90％)，靶向药物治疗40例(80％)，联合治疗40例。本组患者的1年生存率为72.5％，3年生存率58.8％，5年生存率43.9％。多因素Cox分析得出左室射血分数(p=0.036，HR=0.865，95％CI=0.756-0.990)是预测死亡的独立保护因素、右室前后径(p=0.027，HR=1.172，95％ CI=1.019-1.347)是预测死亡的独立危险因素。1年达标率为20.7％，3年达标率为45.2％，5年达标率为45.2％。多元Cox分析得出基线PAH病程(p=0.01，HR=1.039,95％ CI=1.016-1.063)及IgG(p=0.028,HR=1.115,95％ CI=1.012-1.229)是预测达标的独立因素，而RDW-C(p=0.036，HR=0.396，95％ CI=0.167-0.939)是预测达标的独立危险因素。3.SNP检测纳入88例SLE-PAH患者，156例SLE-non-PAH患者，142例正常对照，共选取28个SNP位点，发现CBLN2,rs2217560的G等位基因与PAH发病存在关系(p=0.018，OR=1.95，95％ CI=1.116-3.412)
　　结论:本研究建立了迄今为止样本量最大的pSS-PAH队列，并扩展了已有SSc-PAH队列。对两组病人的基线资料进行了横断面描述、发病危险因素探究及预后分析。本研究在在本中心的SLE-PAH队列患者中发现了与PAH发病存在关系的SNP位点。

目录

摘要

结缔组织病相关肺动脉高压的临床队列研究

前言

第一部分：原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的临床特征研究

第二部分：原发性干燥综合征相关肺动脉高压患病危险因素研究

第三部分：原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的随访分析

第四部分：系统性硬化症相关肺动脉高压患者的临床特征研究

第五部分：系统性硬化症相关肺动脉高压患者的随访分析

系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的单核苷酸多态性研究

前言

第六部分：单核苷酸多态性在系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者中的初探

参考文献

致谢

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