原发性干燥综合征相关肺动脉高压的临床队列及生物标志物研究

摘要

目的：
　　探讨原发性干燥综合征相关肺动脉高压(pSS-PAH)的临床特征、PAH发病危险因素、生存率、治疗达标率及其预测因素，同时筛选pSS-PAH的生物标志物。本研究旨在为pSS-PAH的早期诊断、预后评估及治疗策略提供研究证据。
　　方法：
　　收集北京协和医院及全国其它8家结缔组织病相关肺动脉高压诊治中心基于右心漂浮导管(RHC)确诊的pSS-PAH患者的基线及随访资料，建立单中心及多中心研究队列。首先进行横断面疾病基线特征描述，并与同期纳入的全国多中心pSS非PAH患者(pSS-nonPAH)进行病例对照研究，通过Logistic回归分析探讨pSS-PAH发病的独立危险因素。其二，以全因死亡为主要临床终点，PAH治疗达标为次要临床终点进行预后研究，绘制Kaplan-Meier曲线，并通过Cox回归分析寻找pSS-PAH患者的独立预后因素。其三，通过单核苷酸多态性(SNP)检测，比较pSS-PAH、pSS-nonPAH及健康对照的SNP表达差异，探究遗传学背景与pSS-PAH的相关性。
　　结果：
　　多中心研究队列共纳入pSS-PAH患者105例，包括北京协和医院单中心64例。临床研究部分:(1)基线特征:pSS-PAH患者中女性占97.1％，PAH起病年龄为41.1岁，其中有46.7％患者以PAH为pSS首发表现;pSS疾病活动度(ESSDAI:6分)及损伤程度（SSDDI:2分）均较低;肺动脉平均压为48.1mmHg，心指数为2.6L/(min×m2);采用免疫抑制剂及靶向药物联合治疗者占68.6％。(2)危险因素:抗SSB抗体阳性(p＜0.001，OR=4.095，95％CI[2.183，7.681])和抗U1RNP抗体阳性(p＜0.001，OR=29.518，95％CI[6.026，144.600])为pSS患者患PAH的独立发病危险因素，pSS起病年龄(p＜0.001，OR=0.651，95％CI[0.524，0.810])和角膜荧光染色阳性(p=0.003，OR=0.409，95％CI[0.229，0.732])为患PAH的独立保护性因素。(3)生存分析:pSS-PAH患者1，3，5年生存率分别为94.0％，88.8％及79.0％。心指数＜2.5L/(min×m2)(CI，p=0.044，HR=8.393，95％CI[1.060，66.475])与SSDDI升高(p=0.031，HR=1.446，95％CI[1.035，2.021])为pSS-PAH独立的死亡预后因素。(4)达标预后:pSS-PAH患者1、3、5年治疗达标率分别为40.6％、67.4％及73.9％。右室前后径≥32mm(p=0.017，HR=0.345，95％CI[0.144，0.829])及应用免疫抑制(p=0.032，HR=3.746，95％CI[1.124，12.490])为pSS-PAH的独立达标预后因素。基础研究部分:在显性遗传模型下，EBF1rs3843489(p=0.042,OR=2.367,95％CI[1.019,5.497])和STAT4rs10168266(p=0.012,OR=0.378，95％CI[0.175，0.815])在pSS-PAH与pSS-nonPAH组间存在显著性差异。
　　结论：
　　本研究建立了目前国际上最大的经RHC确诊的pSS-PAH研究队列，针对pSS起病年龄早，有抗SSB、抗U1RNP抗体阳性的pSS患者应进行PAH亚临床期的筛查;pSS-PAH的预后差，提示心功能差、右室增大或合并其它脏器受累的患者应强化以免疫抑制剂为基础的联合治疗。基础研究提示EBF1rs3843489及STAT4rs10168266有望成为pSS-PAH的新型生物标志物，pSS-PAH的遗传背景与特发性肺动脉高压存在差异，可能与pSS更具有相关性，需深入研究。

目录

摘要

1．原发性干燥综合征相关肺动脉高压的临床队列研究

前言

1．1 原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的临床特征

1．2 原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的发病危险因素

1．3 原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的生存分析

1．4 原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者的达标预后分析

结论

2．原发性干燥综合征相关肺动脉高压的单核苷酸多态性研究

前言

2．1 单核苷酸多态性在原发性干燥综合征相关肺动脉高压患者中的初探

结论

参考文献

缩略词表

综述 Serologic biomarkers as risk factors of SLE-associated pulmonary arterial hypertension：a systematic review and meta-analysis (己发表于Lupus)

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致谢

附录

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