北京市新生儿高剂量乙肝疫苗免疫效果及其影响因素研究

摘要

背景和意义：我国目前处于从乙肝高流行区到中度流行区的过渡时期，新生儿乙肝疫苗免疫接种是控制我国乙肝感染流行最经济有效的预防措施之一。北京市自2005年开始实施高剂量乙肝疫苗免疫策略，为所有新生儿按照“0-1-6”程序（即出生后24小时内、1月龄、6月龄）免费接种10μg/3剂的基因重组乙肝疫苗(Hepatitis BVaccine，HepB)。尽管与5μg剂量相比，10μg剂量乙肝疫苗能诱导更强的免疫应答，保护率达到98％及以上，但仍然有一定比例的婴儿接种后没有产生抗-HBs或抗体滴度达不到保护性水平（抗-HBs＜10mIU/ml）。同时初次免疫诱导的抗体水平与免疫持久性密切相关。因此，探讨影响乙肝疫苗免后抗体水平的因素，尤其是可以通过初级卫生保健和预防策略得以控制的因素对我国乙肝的防治具有重要的意义。本研究以北京市完成三剂10μg基因重组乙肝疫苗全程接种的7-12月龄新生儿为研究对象，探讨影响新生儿免疫应答水平的因素，最终为我国乙肝防治提供参考和建议。
　　对象和方法：以北京市18个区县承担免疫接种服务的社区卫生服务中心为现场，以2008年8月-2009年8月期间按照“0-1-6”程序完成3剂10μg重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）免疫的7-12月龄婴儿作为研究对象。在18个区县的179个社区卫生服务中心共招募4265名婴儿。采集静脉血，分离血清，采用化学发光微粒子免疫法(CMIA)定量检测乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B surface Antigen，HBsAg)、乙肝病毒核心抗体（Hepatitis B core Antibody, HBcAb）和乙肝病毒表面抗体(Hepatitis B surfaceantibody,抗-HBs)。通过面对面问卷调查或从接种记录和出生记录获取可能影响免疫应答水平的母亲孕期情况、婴儿出生情况、生长发育情况及乙肝疫苗接种因素等。
　　结果：
　　1.研究对象人口学特征共有4265名按照“0-1-6”程序完成10μg重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）全程接种的7-12月龄婴儿纳入研究。排除问卷有逻辑性错误21人，最终4244人纳入分析。平均月龄9.6±1.5月，女性占47.8％，母亲HBsAg阳性的婴儿比例为3.1％，早产儿和低出生体重儿的比例分别是8.8％和1.7％。
　　2.新生儿乙肝疫苗接种情况
　　(1)首剂及时接种率:4244名婴儿中3959人在24小时内完成首剂接种，首剂及时接种率93.3％。母亲HBV感染状态、新生儿出生体重以及是否足月与首剂及时接种率密切相关。母亲是HBsAg阳性者的婴儿首剂及时接种率(97.7％)高于母亲HBsAg阴性(93.8％)及不详组(89.8％)，P＜0.000;早产(70.9％)首剂及时接种率显著低于足月儿(95.5％)，P＜0.000;低体重儿的首剂及时接种率(27.4％)显著低于正常体重儿(94.4％)和巨大儿(95.5％)，P＜0.000。
　　(2)第2剂和第3剂及时接种率分别为92.3％和93.0％。首剂、第2剂和第3剂接种及时性存在较强关联性。母亲HBV感染状态与第2、3剂及时接种率密切相关(P＜0.000)。
　　2.新生儿接种10μg基因重组乙肝疫苗的免疫效果完成10μg乙肝疫苗接种的婴儿中，84人HbsAg和/或抗-HBc阳性，提示存在HBV感染。剩余其他4160名HbsAg/抗-HBc阴性的婴儿中，平均几何抗体滴度水平(Geometric mean titers, GMTs)为1803.9 mIU/ml(95％CI:1732.4-1878.4mIU/ml);7人无应答，96人为低应答，低/无应答率为2.5％。
　　3.新生儿免疫应答抗体滴度水平影响因素排除存在HBV感染的84人、母亲HBsAg阳性68人或不详644人，在母亲HBsAg阴性且无HBV感染的剩余3488名婴儿人群中进行影响因素分析。95.2％的婴儿是在第三剂疫苗接种完成后1-6月内完成抗-HBs检测。第三剂疫苗接种完成后距抗-HBs检测时间(Post Vaccination Serologic Test，PVST)与抗体水平密切相关，平均抗体水平在完成接种后第1个月达到高峰2898.7mIU/ml(95％CI:2616.2-3211.7)，之后随着PVST的推移而下降(P＜0.001)。
　　母亲怀孕前后补充叶酸组平均抗体滴度水平是1900.9 mIU/ml(95％CI:1809.9-1996.4)略高于没有补充叶酸组的1616.6mIU/ml(95％CI:1458.3-1792.0)，调整PVST的前后差异均有统计学意义（P值分别为0.003和0.001）。出生补充钙质组的新生儿平均抗体水平为1857.9 mIU/ml(95％CI:1774.7-1945.0 mIU/ml)高于没有补充钙的新生儿(GMTs=1599.4 mIU/ml，95％CI:1342.9-1904.8 mIU/ml)，差异接近统计显著性（P=0.061），经PVST调整后有统计学显著性(P=0.009)。多因素分析结果显示，PVST每延长一个月检测，Log10抗体滴度水平平均下降0.102mIU/ml(P＜0.0001);母亲怀孕前后补充叶酸与抗体滴度水平增加有关（β=0.068，P=0.003）;新生儿期补钙也可提高抗体的应答水平(β=0.074，P=0.029)。而出生体重，首剂及时接种等因素对新生儿免疫应答的影响均无统计学显著性(P＞0.05)。
　　4.新生儿乙肝疫苗免疫后低无应答影响因素随着PVST时间的推移，无/低应答率整体呈增加趋势。在完成乙肝疫苗接种后1个月内检测，无/低应答率约为2.2％，5个月时上升一倍，为4.3％，6月之后增加到7.3％。母亲怀孕前后补充叶酸的婴儿无/低应答率2.1％，低于未补充组3.8％(P=0.007)，新生儿6个月内补充钙的无/低应答率2.1％，低于未补充组的5.6％(P＜0.000)。第三剂接种提前的婴儿无/低应答发生风险提高(P=0.009)。多因素分析结果显示，PVST、6月内给新生儿补充钙及母亲怀孕前后补充叶酸仍然与抗体无/低应答有关。PVST每延长一个月检测，无/低应答发生风险增加0.26倍(OR=1.26，95％CI:1.09-1.45，P=0.002);母亲怀孕前后补充叶酸发生无/低应答风险减少约38％（OR=0.62，95％CI:0.39-1.00，P=0.049）;新生儿期补钙也可使婴儿无/低应答率的发生风险降低(OR=0.40，95％CI:0.23-0.70，P=0.001)。而出生体重，首剂及时接种等因素对新生儿无/低应答率的影响均无统计学显著性(P＞0.05)。
　　结论：北京市新生儿乙肝疫苗及时接种率较高;10μg重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）具有较高的免疫原性;接种末剂到检测的时间与抗体的下降水平密切相关，建议在接种最后一剂后1-2月内及时检测，以避免没必要的重复检测和接种所带来的额外的经济负担;母亲怀孕前后补充叶酸和婴儿出生6个月内补充钙有可能提高抗体水平，但其对免疫抗体水平的影响仍有待于多中心队列研究以及相应的生物学机制研究进一步验证。

目录

论文缩写词汇中英文对照表

摘要

研究背景和意义

研究内容和方法

1．研究设计

2．研究现场

3．样本量估算

4．研究对象及抽样方法

5．资料收集

6．质量控制

7．统计分析方法

结果

一、研究对象基本特征

二、新生儿免疫接种情况

三、高剂量乙肝疫苗的免疫效果

四、母亲HBsAg阴性的新生儿免疫应答抗-HBs滴度水平及其影响因素分析

五、母亲HBsAg阴性的新生儿免疫应答无／低应答率及影响因素分析

讨论

参考文献

致谢

个人简历

附录

声明