第一部分 遗传性甲状腺髓样癌基因型与遗传型的相关性研究；第二部分 遗传性甲状腺髓样癌基因型突变型相关性的临床应用

摘要

遗传性甲状腺髓样癌为2型多发内分泌肿瘤的一种临床表现。MEN2为一种常染色体显性遗传病，主要表现为甲状腺髓样癌、肾上腺嗜铬细胞瘤及原发性甲状旁腺功能亢进。RET原癌基因突变是遗传性甲状腺髓样癌发病的主要分子病因学基础。RET基因不同位点的突变会引起HMTC在发病年龄、预期寿命、预后等方面的差异，即RET基因突变的基因型决定了表现型。
　　2015年版ATA指南，建议不同的RET基因突变划分为最高危、高危和中危三个危险度，并建议根据危险度分级制定RET突变基因携带者的预防性手术时间及随访计划。
　　国内针对遗传性甲状腺髓样癌患者RET基因突变的研究报道较少，而系统性的，关于RET基因的突变型及表现型相关性研究也是无人报道，更加无法进行早期临床干预或预防性治疗。
　　目的:1.对我中心收集的HMTC患者及其家系成员进行RET基因种系突变进行筛查，并采集临床资料完成随访。分析是否我国人口RET基因突变亦符合ATA危险度分级规律，为开展HMTC家系中携带者的预防性治疗提供理论基础。2.根据危险度分级，对突变携带者行进一步临床检查和早期手术干预，根据本研究人群RET基因突变特征及临床数据，摸索适合我国国情的早期干预性治疗策略。
　　方法:分两部分研究。第一部分:收集2010年至2015年，经我院诊治的所有MEN2家系共22个，对患者及家系亲属行RET基因外显子筛查，共纳入RET致病基因携带者73例。用单因素及多因素Logistic回归方法分析患者预后不良的危险因素;对MEN2B患者进行描述性研究。第二部分:对第一部分筛选出的3例RET基因携带者进行预防性手术治疗，分析术后病理及术后随访资料。对MEN2B患者的治疗过程进行描述性研究。
　　结果:第一部分:单变量及多变量logistic回归分析均提示初治时患者年龄及危险度分级，与患者初治时罹患Ⅲ/Ⅳ期髓样癌有相关性。初治年龄每增加1年，Ⅲ/Ⅳ期可能性增加11.6％(P=0.002)，ATA-高危患者罹患Ⅲ/Ⅳ期风险是ATA-中危者的7.89倍(P=0.003)。第二部分:3例患儿术后病理均提示有C细胞增生，其中两例伴多发灶癌变，随访均达到生化治愈。2例患儿有暂时性旁腺功能低下。MEN2B患者初治即为晚期疾病，且反复复发并远转，预后不良。
　　结论:国人特异的RET突变基因与MEN2患者的遗传性髓样癌的恶性度及其他内分泌疾病的表现相关。应依据RET突变基因型，对携带者进行MTC及其他内分泌疾病进行早期诊治。对MEN2A家系，经RET基因检测证实为突变基因的携带者，建议根据ATA指南尽早开始甲状腺髓样癌筛查，待血清降钙素和（或）颈部超声有阳性发现时及时完成手术，以达到早期治愈。对散发型MEN2B患者，应尽早通过患儿胃肠道、眼科、口腔、骨骼等特异性临床表现型推测基因型，并完成RET基因种系突变筛查。从而早期诊断，及时手术达到早期治愈可能。

目录

图表索引

缩略词表

摘要

前言

参考文献

第一部分 遗传性甲状腺髓样癌基因型与遗传型的相关性研究

研究对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 遗传性甲状腺髓样癌基因型突变型相关性的临床应用——4例基于RET突变基因型的精准治疗

研究对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

附录

基金资助

文献综述 遗传性甲状腺髓样癌的临床特点及处理

致谢

个人简历

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