早期肺腺癌根治性术后预后因素研究 第一部分病理Ⅰ期肺腺癌患者术后预后因素分析；第二部分microRNA与早期肺腺癌预后相关性的研究

摘要

文章分为两个部分:
　　第一部分 病理Ⅰ期肺腺癌患者术后预后因素分析。
　　目的:根治性手术切除的病理Ⅰ期肺腺癌患者预后有明显的不同。影响预后异质性的因素尚存在争论。本研究目的是寻找根治性手术切除的病理Ⅰ期肺腺癌患者复发转移及预后的影响因素。
　　方法:回顾性分析252例经根治性手术切除且术后病理证实为Ⅰ期的肺腺癌患者的临床和病理资料。回顾性分析的因素保护患者的性别、年龄、吸烟史、家族肿瘤史、肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分化、胸膜受侵、支气管受侵、脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、术后辅助治疗、病理亚型。统计学方法采用SPSS22.0中的卡方检验、Cox回归分析中的单因素和多因素分析等对上述影响复发和转移及预后的相关因素进行分析，采用Kaplan-Meier进行生存分析和比较影响生存因素间的差异。P＜0.05被认为有显著统计学差异。
　　结果:252例根治术后病理Ⅰ期的肺腺癌中，48例出现局部复发或远处转移，204例至末次随访未出现复发转移。Cox单因素分析显示DFS和OS的影响因素为肿瘤大小、TNM分期、分化程度、支气管受侵、脉管瘤栓、微乳头成分，吸烟仅影响DFS。Cox多因素分析显示分化程度、支气管受侵、脉管瘤栓和微乳头成分是DFS和OS的影响因素，但TNM分期仅影响DFS。Kaplan-Meier生存分析显示肿瘤大小、TNM分期、分化程度、支气管受侵、脉管瘤栓、病理亚型和微乳头成分与患者DFS和OS有关。
　　结论:分化程度好坏、支气管受侵与否、脉管瘤栓有无和是否有微乳头成分是显著影响根治性切除术后病理Ⅰ期肺腺癌患者复发转移及生存的预后因素。
　　第二部分 microRNA与早期肺腺癌预后相关性的研究。
　　目的:MicroRNA参与基因转录后水平调控，可调控细胞发育、增殖、凋亡、分化等。大量研究发现，miRNA的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。虽ⅠA和ⅠB期肺癌患者5年生存率可达70％以上，但仍有部分早期肺癌患者在两年内会出现复发转移，甚至死亡。所以实验目的是研究2年之内发生复发转移及5年内无复发转移的肺癌患者之间存在的生物学特性及miRNA分子表达差异。
　　方法:筛选出2007-2011年我院胸外科手术治疗的ⅠA期和ⅠB期肺腺癌病例。将病例分为两年内复发转移及五年内无复发转移两组。从两组中各选出40例病例，用表达谱芯片筛选两组的福尔马林固定后石蜡包埋组织(FFPE)，以获得早期肺腺癌特征性的miRNA表达谱。采用基因芯片分析软件GeneSpring和统计学软件Rproject分析miRNA芯片的实验数据，进而筛选出与早期肺腺癌生物学特性密切相关的差异表达miRNA。同时结合筛选出的差异表达miRNA与其生物学特性，分析并验证差异表达miRNA与肺腺癌预后的关系。通过芯片检测和比较分析筛查到p值有显著性表达差异的6个与早期肺腺癌预后密切相关的miRNA: miR-3651、miR-183-5p、miR-46855p、miR4453、miR-6511a-5p和miR-3692-5p。我们筛选出2007-2011年我院胸外科手术治疗的ⅠA期和ⅠB期肺腺癌病例。将病例分为两年内复发转移及五年内无复发转移两组。从两组中各选出40例病例，用表达谱芯片筛选两组的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织，以获得早期肺腺癌特征性的miRNA表达谱。采用基因芯片分析软件GeneSpring和统计学软件R project分析miRNA芯片的实验数据，进而筛选出与早期肺腺癌生物学特性密切相关的差异表达miRNA。同时结合筛选出的差异表达miRNA与其生物学特性，分析并验证差异表达miRNA与肺腺癌预后的关系。
　　结果:通过p值对所得的miRNA进行筛选，获得6个与早期肺腺癌预后密切相关的miRNA，其中miR-3651在五年内无复发转移组中表达显著增高，而miR-183-5p、miR-4685-5p、miR-4453、miR6511a5p和miR-3692-5p在两年内复发转移的组中表达显著增高。在TargetScan网站查找上述6个差异表达miRNA的100个预测靶基因，用DAVID数据库搜索靶基因的主要生物学功能，发现6个差异表达的miRNA与细胞周期、细胞迁移、细胞凋亡、信号转导等通路功能相关，提示这6个miRNA在分子水平上可能参与了肿瘤的发生发展并和复发转移相关。
　　结论:本研究表明，2年内发生复发转移及5年内无复发转移患者之间存在miRNA表达谱的差异。其中miRNA:miR-3651可能与抑制复发转移密切相关，而其他、5个包括miR-183-5p、miR-4685-5p、miR-4453、miR-6511a-5p、 miR-3692-5p可能与复发转移密切相关。与早期肺腺癌的预后密切相关。但这6个差异miRNA尚需大样本要进一步的大样本验证和其相关基因的功能研究，有望为未来筛选高危早期肺癌患者进行术后辅助治疗提供前期理论实验依据和基础。

目录

表索引

图索引

中英文缩略词

摘要

第一部分 病理Ⅰ期肺腺癌患者术后预后因素分析

前言

材料和方法

结果

讨论

第一部分 综述：早期NSCLC预后因素研究新进展

摘要

第二部分 microRNA与早期肺腺癌预后相关性的研究

前言

材料和方法

结果

讨论

第二部分 综述：microRNA与早期肺腺癌预后相关性研究进展

致谢

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