第一部分 奈达铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇在铂类敏感复发卵巢癌中的回顾性队列研究；第二部分 NTRK3基因拷贝数变异与卵巢癌预后的相关性研究

摘要

本文主要从以下几个部分展开论述： 第一部分 奈达铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇在铂类敏感复发卵巢癌中的回顾性队列研究 背景与目的：对于铂类敏感复发卵巢癌，化疗是重要的治疗手段，目前多项大型的国际研究提示紫杉醇联合卡铂方案（CP，Carboplatin plus paclitaxel）、脂质体多柔比星联合卡铂（CD，Carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin）为铂类敏感复发卵巢癌常用的化疗方案。我们的研究评估了奈达铂联合紫杉醇方案(NP，Nedaplatin plus paclitaxel)与卡铂联合紫杉醇方案(CP，Carboplatin plus paclitaxel)在铂类敏感复发卵巢癌中的疗效以及安全性。 材料和方法：收集自2009年1月1日至2014年12月31日就诊于中国医学科学院肿瘤医院，病理类型为上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的铂类敏感复发病人的相关临床病理资料，并进行长期随访。使用Kplan-Meier分析铂类敏感复发患者使用NP或CP方案的生存状况，采用单因素分析(log-rank方法)和多因素分析(Cox回归)筛选影响生存预后的临床病理因素。NP和CP方案剂量核算:NP方案为奈达铂80mg/m2联合紫杉醇175mg/m2，CP方案为卡铂AUC=5联合紫杉醇175mg/m2，均为静脉滴注，每3周重复，直至病情进展，总化疗周期数不超过6-8个周期。主要的终点指标为无进展生存期;次要终点指标为总生存期以及毒副作用。 结果：该研究包括436例病人，241例接受CP方案化疗，195例接受NP方案化疗，中位随访期为63.5个月，CP组的中位PFS为9.5个月，NP组的中位PFS为11个月，两组之间的差异无统计学意义(P=0.109)。亚组分析显示当无疾病间隔为6-12个月时，NP组和CP组的中位PFS分别为10个月和8个月，NP组的PFS优于CP组，两组之间的差异有统计学意义(P=0.048)。当无疾病间隔大于12个月时，NP组和CP组的中位PFS均为12个月，两组之间的差异无统计学意义(P=0.543)。CP组和NP组总的OS分别为74个月和73个月，与CP组比较，NP组在OS上无生存获益(P=0.765)。NP组3-4级血液学毒性的发生率远低于CP组（P＜0.01）。卡铂与奈达铂过敏的发生率分别为21.9％和5.6％，两者之间的差异存在显著的统计学意义(P＜0.001)。 结论：与CP方案相比，NP方案并没有改善铂类敏感复发卵巢癌病人的PFS及总生存期，但NP方案的骨髓抑制和过敏反应副作用明显降低;并且当复发间隔为6-12个月时，NP方案与CP方案相比具有明显的无进展生存获益。当复发间隔大于12个月时，NP方案与CP方案疗效相似。 第二部分 NTRK3基因拷贝数变异与卵巢癌预后的相关性研究 背景与目的：卵巢癌是全球女性第五大死亡原因，是女性生殖系统病死率最高的恶性肿瘤，对女性健康具有严重威胁。其起病隐匿，易出现盆腹腔播散，由于缺乏有效的早期筛查手段，近70％的卵巢癌患者就诊时处于疾病晚期。卵巢癌一线化疗的有效率约60-70％，但是70％左右的晚期卵巢癌病人达到临床完全缓解后，但25％早期患者以及近70％晚期患者会在达到临床完全缓解后复发，一次或者多次复发之后，最终会出现难治性铂类耐药，成为影响患者预后的重要因素。铂类耐药是目前亟待解决的临床难题，是改善卵巢癌预后的关键。我们的研究在使用微阵列比较基因组杂交(arrayCGH，Array comparative genomic hybridization)检测铂类耐药复发与敏感复发卵巢癌基因拷贝数变异背景的基础上，评估了NTRK3基因拷贝数变异与卵巢癌预后的相关性，推测NTRK3可能为卵巢癌铂类抵抗的重要作用基因之一。 材料和方法：采用Array-CGH检测9例铂类耐药复发以及8例铂类敏感复发卵巢癌的基因拷贝数差异，聚类分析结果提示NTRK3基因在两组之间存在的拷贝数的差异，有统计学意义。我们扩大样本量，对41例病人进行了FISH检测，进一步确认在铂类耐药复发以及敏感复发组NTRK3基因拷贝数的变异情况。Spearman's秩和相关性分析和卡方检验评估NTRK3基因拷贝数变异情况并分析NTRK3基因拷贝数变异与铂类敏感复发以及耐药复发的相关性。 结果：17例接受Array CGH检测的病人，其组织标本进行了FISH检测，其中14例符合FISH检测的标准，14例病人当中，11例病人的FISH与Array CGH的检测结果一致。两种检测方法的一致率为78.6％，两种检测方法无统计学差异。进一步扩大样本量，52例病人接受FISH检测，11例因未达到FISH的结果判定标准被排除，41例病人的FISH检测结果合格，NTRK3基因扩增组与非扩增组的的中位复发时间分别为18个月和5个月(P＜0.01)。目前NCCN (National Comprehensive Cancer Network)指南定义铂类敏感复发和耐药复发的临界复发时间为6个月。根据该标准，15例铂类敏感复发的病例存在NTRK3基因扩增，12例铂类耐药复发病例无NTRK3基因扩增，显示NTRK3扩增与否预测铂类敏感复发或耐药复发的准确率为65.9％。 结论：NTRK3拷贝数变异与铂类敏感复发或耐药复发有一定的相关性。NTRK3基因扩增能较为准确地预测铂类敏感复发。

目录

表索引

图索引

英文缩略词

摘要

第一部分奈达铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇在铂类敏感复发卵巢癌中的回顾性队列研究

前言

材料和方法

结果

讨论

小结

参考文献

第二部分NTRK3基因拷贝数变异与卵巢癌预后的相关性研究

前言

研究对象

实验材料和方法

结果

讨论

小结

参考文献

循环肿瘤细胞与卵巢癌研究新进展(文献综述)

研究生期间发表的论文

参加的课题申请以及参加的学术会议

资助基金

致谢

简历

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