肌张力障碍的遗传学及基因型--表型相关性研究

摘要

本文从以下两部分进行了阐述： 第一部分 肌张力障碍患者的基因突变谱及基因型-表型相关性研究 背景:肌张力障碍(Dystonia)是由持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和/或姿势，具有高度临床异质性和遗传异质性。目前中国人群肌张力障碍患者的基因突变谱尚不明确，其相应临床表型研究较少。 目的和方法:利用高通量测序技术，对2015年9月-2017年12月就诊于北京协和医院的93例肌张力障碍患者进行基因突变检测，采用Sanger测序进行验证，探索肌张力障碍患者的基因突变谱及基因型-表型相关性。 结果:本研究对93例肌张力障碍患者进行了高通量测序，男性患者51例，女性患者42例，男女性别比为1.21∶1，平均起病年龄为25.1±14.0岁(2-59岁)。93例患者中，41例(41/93，44.1％)为局灶性肌张力障碍，28例(28/93，30.1％)为节段性肌张力障碍，3例(3/93，3.2％)为多灶性肌张力障碍，21例(21/93，22.6％)为全身性肌张力障碍。本研究在29例(29/93，31.2％)肌张力障碍患者中检测到肌张力障碍相关致病基因突变，其中10例(10/93，10.8％)患者携带TOR1A基因突变，3例(3/93，3.2％)患者携带THA P1基因突变，5例(5/93，5.4％)患者携带GCH1基因突变，2例(2/93，2.2％)患者携带TH基因纯合突变/复合杂合突变，2例(2/93，2.2％)患者携带SGCE基因突变，3例(3/93，3.2％)患者携带ATP1A3基因突变，2例(2/93，2.2％)患者携带ANO3基因突变，2例患者(2/93，2.2％)携带GANL基因突变。依据ACMG指南，结合患者临床表型、家系验证结果，对29例患者携带的突变进行分类，其中14例(14/93，15.1％)患者考虑为致病突变，7例(7/93，7.5％)患者为可能致病突变，8例(8/93，8.6％)患者携带突变为意义未明突变。 结论:本研究中肌张力障碍患者最常见的致病基因为TOR1A，其次为GCH1和THAP1。基因型-表型相关性与既往报道基本一致，部分基因表型具有异质性。 第二部分 中国DYT-TOR1A肌张力障碍的基因型及表型分析 目的:描绘分析中国人群DYT-TOR1A肌张力障碍的基因型及表型特点。 方法:回顾性分析本中心2009年-2017年TOR1A基因筛查阳性患者的基因突变特点和临床资料，同时在Pubmed、CNKI、万方数据库中检索中国人群肌张力障碍患者TOR1A基因的筛查研究，纳入TOR1A基因阳性的患者，综合分析临床特征（起病年龄、起病部位、临床分型）及遗传学特征。 结果:本中心共32例患者TOR1A基因突变阳性，文献回顾发现14例TOR1A基因异常的患者，其中临床资料较详细的有9例患者。41例患者中39例患者携带TOR1A基因经典突变c.907_909delGAG(p.Glu303del)，2例患者携带其他突变类型（c.*302T＞A，c.354dupT）。将TOR1A基因阳性的患者分为GAGdel组和非GAGdel组。GAGdel组39例患者平均起病年龄为14.5±8.5(4-41)岁。从起病部位上，以肢体起病最常见，其中上肢起病者15例(12/39，38.5％)，下肢起病者12例(12/39，30.8％)，颈部起病者与躯干起病者相当，均有6例(6/39，15.4％)患者，无颅段起病者。从症状分布上，最常见的是全身性肌张力障碍(24/39，61.5％)，其次为节段性肌张力障碍(11/39，28.2％)，多灶性肌张力障碍和局灶性肌张力障碍各2例(2/39，5.1％)。非GAGdel组两例患者起病年龄分别为24岁和45岁，起病部位分别为颈部和眼睑，前者表现为合并眼睑痉挛和痉挛性斜颈的节段性肌张力障碍，后者表现为局限于眼睑痉挛的局灶性肌张力障碍。 结论:中国人群DYT-TOR1A患者在基因型上基本均携带TOR1A基因的经典突变p.Glu303del，极少数患者携带其他突变类型;在表型上具有同西方人群相似的临床特点，包括多为早发起病、以肢体起病多见、主要表现为全身性肌张力障碍和节段性肌张力障碍。

目录

英文缩略词表

摘要

第一部分肌张力障碍患者的基因突变谱及基因型-表型相关性研究

前言

研究对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分中国DYT-TOR1A肌张力障碍的基因型及表型分析

前言

研究对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 肌张力障碍基于临床特征分类的遗传学进展

攻读学位期间学术成果

致谢

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