新型HDACIs和氨基二硫代甲酸酯类化合物的结构设计合成及其抗肿瘤活性的研究

摘要

中国癌症死亡率高于全球平均水平17％，肿瘤治疗药物仍然存在靶标性差，毒副作用大的问题。随着研究者对分子生物学研究的不断深入，靶向型抗癌药物和天然抗癌药物因其毒副作用小而备受喜爱。其中靶向性药物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是目前研究的热点，而莱菔硫烷和莱菔素是目前人们发现的防癌和抗癌效果最好的天然产物之一，在进入体内后，它们的异硫氰酸酯基团会与含巯基的氨基酸反应变为稳定的氨基二硫代甲酸酯。有研究表明氨基二硫代甲酸酯基团具有广泛的生物活性，包括较好的肿瘤预防和抗肿瘤活性。
　　所以，本课题首先设计合成出了不同类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂类化合物，包括羟肟酸类，邻苯二胺类和酰胺类三大类，希望筛选出抑癌效果最佳的化合物类型。天然药物SFA和SFE的结构改造，期待得到性质更加稳定，抗癌效果明显的抗癌药物。其次，通过癌细胞抑制实验，发现氨基二硫代甲酸酯类化合物中大多数化合物都比参比药物SFA和SFE显示出更高的抗癌活性，尤其对SMMC-7721癌细胞的抑制效果最佳，其中莱菔素衍生物R114，R115的IC50值为5.31和5.66（SFE的IC50为6.41）。莱菔硫烷衍生物W115，W120的IC50值为6.09和6.12（SFA的IC50为7.87）。进一步单克隆实验和细胞凋亡实验结果都证明R114和R115和W120对人肝癌细胞SMMC-7721的转移和扩散都有着很好的抑制效果。细胞周期实验结果表明R114，R115和W120将癌细胞SMMC-7721抑制在G2/M期，W115抑制在G0/G1期。其中R114和W115是本课题筛选出的针对抑制SMMC-7721癌细胞最具潜力的药物。

目录

声明

摘要

缩略语表

第一章 绪论

1．1 前言

1．2 HDACIs的研究概况

1．2．1 HDAC的功能

1．2．2 HDACI的结构特征及抗癌机制

1．3 氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究概况

1．3．1 氨基二硫代甲酸酯

1．3．2 SFE和SFA的结构特征及抗癌机制

1．4 本课题的研究内容

第二章 HDACIs抗癌药的结构设计与合成路线

2．1 羟肟酸类抗癌药的结构设计及合成路线

2．1．1 羟肟酸类抗癌药的结构设计

2．1．2 羟肟酸类抗癌药的合成路线

2．2 邻苯二胺类抗癌药的结构设计及合成路线

2．2．1 邻苯二胺类抗癌药的结构设计

2．2．2 邻苯二胺类抗癌药的合成路线

2．3 酰胺类抗癌药的结构设计及合成路线

2．3．1 酰胺类抗癌药的结构设计

2．3．2 酰胺类抗癌药的合成路线

2．4 本章小结

第三章 氨基二硫代甲酸酯类抗癌药的结构设计与合成路线

3．1 SFE衍生物的结构设计及合成路线

3．1．1 SFE衍生物的结构设计

3．1．2 SFE衍生物的合成路线

3．2 SFA衍生物的结构设计及合成路线

3．2．1 SFA衍生物的结构设计

3．2．2 SFA衍生物的合成路线

3．3 本章小结

第四章 化合物的抗癌活性筛选

4．1 实验原理

4．2 实验材料

4．3 实验方法

4．4 实验结果

4．4．1 羟肟酸类抗癌药的癌细胞抑制率的筛选结果

4．4．2 邻苯二胺类抗癌药的癌细胞抑制率筛选结果

4．4．3 酰胺类抗癌药的癌细胞抑制率的筛选结果

4．4．4 莱菔素衍生物的癌细胞的抑制率筛选结果

4．4．5 莱菔硫烷衍生物的癌细胞的抑制率筛选结果

4．5 本章小结

第五章 氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成

5．1 莱菔素衍生物的合成

5．1．3 R103的合成

5．1．4 R104的合成

5．1．5 R105的合成

5．1．6 R106的合成

5．1．7 R107的合成

5．1．8 R108的合成

5．1．9 R109的合成

5．1．11 R111的合成

5．1．12 R112的合成

5．1．13 R113的合成

5．1．14 R114的合成

5．1．15 R115的合成

5．1．16 R116的合成

5．1．17 R117的合成

5．1．18 R118的合成

5．1．19 R119的合成

5．1．20 R120的合成

5．1．21 R121的合成

5．1．22 R122的合成

5．2 莱菔硫烷衍生物的合成

5．2．1 W101的合成

5．2．2 W102的合成

5．2．3 W103的合成

5．2．4 W104的合成

5．2．5 W105的合成

5．2．6 W106的合成

5．2．7 W107的合成

5．2．8 W108的合成

5．2．9 W109的合成

5．2．10 W110的合成

5．2．11 W111的合成

5．2．12 W112的合成

5．2．13 W113的合成

5．2．14 W114的合成

5．2．15 W115的合成

5．2．16 W116的合成

5．2．17 W117的合成

5．2．18 W118的合成

5．2．19 W119的合成

5．2．20 W120的合成

5．2．21 W121的合成

5．2．22 W122的合成

5．3 本章小结

第六章 氨基二硫代甲酸酯类抗癌药的抗癌活性评价

6．1 抑制癌细胞增殖的活性评价研究

6．1．1 实验原理

6．1．2 实验材料

6．1．3 实验方法

6．1．4 莱菔素衍生物抑制癌细胞增殖的活性评价结果

6．1．5 莱菔硫烷衍生物抑制癌细胞增殖的活性评价结果

6．2 单克隆实验

6．2．1 实验原理

6．2．2 实验材料

6．2．3 实验方法

6．2．4 莱菔素衍生物的单克隆实验结果

6．2．5 莱菔硫烷衍生物对单克隆实验结果

6．3 阻滞肿瘤细胞周期实验

6．3．1 实验原理

6．3．2 实验材料

6．3．3 实验方法

6．3．4 莱菔素衍生物阻滞癌细胞周期的实验结果

6．3．5 莱菔硫烷衍生物阻滞癌细胞周期的实验结果

6．4 诱导肿瘤细胞凋亡实验

6．4．1 实验原理

6．4．2 实验材料

6．4．3 实验方法

6．4．4 莱菔素衍生物诱导癌细胞凋亡实验结果

6．4．4 莱菔硫烷衍生物诱导癌细胞凋亡的实验结果

6．5 化合物R114在ICR小鼠体内单次给药药代动力学研究

6．5．1 实验目的

6．5．2 处方配制

6．5．3 实验方案

6．5．4 实验结果与讨论

6．6 本章小结

第七章 总结

参考文献

附录

致谢

研究成果及发表的学术论文

作者与导师简介