超重力技术构建有机小分子纳米材料及其性能研究

摘要

有机纳米材料因其结构多样性、易剪裁性以及易于修饰等特性而具有优异的光、电、磁以及生物特性。有机纳米材料热点多集中在以药物为核心的生物医药领域，和以有机光电材料为重要组成的光电产业。但有机纳米材料与无机纳米材料在结构组成以及理化性质等方面的差异性，致使目前基于无机纳米材料形成的纳米材料理论并不能完全适用于有机纳米材料体系。尤其，有机纳米材料由于与无机纳米材料在分子排列和作用方式上的差别，展现熔沸点低、易升华，稳定性差的特点，而使得一般无机纳米材料的制备方法并不适用。有机纳米材料目前的制备方法存在着制备工艺复杂、不易实现规模化生产等问题。因此，科研人员一直致力于研究易于实现工业化的可控制备有机纳米材料的技术路线。本论文以难溶性小分子药物和有机小分子光电材料作为研究对象，采用易于实现工业化放大的超重力技术制备有机小分子纳米材料，并对其性能进行研究;同时，对超重力技术构建有机小分子纳米材料的机理进行深入的研究。论文的主要研究内容和创新点如下:
　　1、以治疗肝癌的难溶性小分子药物索拉非尼为模型，研究了超重力旋转填充床中药物纳米颗粒的成核机制，为超重力技术构建有机小分子纳米材料提供理论指导。考察超重力旋转填充床内超重力水平、聚合物稳定剂以及溶剂相/反溶剂相进料速率对药物颗粒成核过程的影响，发现颗粒在旋转填充床内成核速率是其在传统搅拌反应器的100～200倍;聚合物稳定剂通过降低体系界面张力有效提高了成核速率;溶剂相/反溶剂相进料速率影响了体系过饱和水平，进而影响药物颗粒成核过程。
　　2、通过超重力旋转填充床对索拉非尼成核过程的调控，成功的制备了颗粒平均粒径分别为80nm和170nm的索拉非尼纳米悬浮液。冻干干燥后纳米粉体水再分散性良好并且有机溶剂残留符合标准。通过理化性质表征，发现纳米颗粒处于无定型形式，纳米粉体经160天储存后未出现晶型转变以及颗粒团聚。
　　3、应用超重力技术制备瑞戈非尼纳米复合颗粒。研究了溶剂/反溶剂体系、稳定剂种类及用量、旋转填充床转速、沉淀温度、溶剂相/反溶剂相进料速率比以及干燥条件对瑞戈非尼颗粒形貌与粒径的影响，成功制备得到平均粒径为140nm的瑞戈非尼纳米复合颗粒。XRD分析结果表明，纳米化后药物从结晶型转变为无定型。体外溶出实验表明，瑞戈非尼纳微复合粉体大大提高了原料药的体外溶出速率，5min内累计溶出率达到98％。
　　4、研究了药物颗粒尺寸对药物性能的影响。测试了不同颗粒尺寸对索拉非尼纳米颗粒的体外溶出速率、体外抗肿瘤性能以及体内药代动力学的影响，发现随着索拉非尼颗粒尺寸的减小，体外溶出速率和体外抗肿瘤性能显著地提高。在药代动力学方面，随着纳米颗粒尺寸减小，药时曲线最大峰浓度增大，药物消除半衰期和平均停留时间增长，其中，平均粒径为80nm索拉非尼纳米颗粒的血药面积是原料药的2.24倍。
　　5、开发了瑞戈非尼纳米片剂并对其进行质量评价。探讨了填充剂种类、崩解剂种类及含量、润滑剂种类及含量、药物纳米颗粒粒径以及片剂硬度对纳米片剂性能的影响，优化了纳米片剂配方。体外溶出实验表明制备得到的瑞戈非尼纳米片剂，在30min内体外溶出达到平衡，累积溶出率为99.48％，优于市售片剂体外溶出速率。同时制备得到的瑞戈非尼纳米片符合《中国药典》2015版规定，并且在强光照射和高温的储存条件下，对片剂外观和溶出性能无影响，但纳米片对高湿较为敏感，纳米片剂应在干燥条件下保存。
　　6、提出超重力内/外循环旋转填充床联用制备有机小分子光电材料Y型酞菁氧钛纳米晶体。分别将外循环旋转填充床和内循环旋转填充床用于酞菁氧钛沉淀过程和转晶过程，研究了稳定剂和溶剂/反溶剂进料速率对沉淀过程的影响，以及转晶温度和转晶时间对转晶过程的影响，发现与传统搅拌反应器相比，外循环旋转填充床作为沉淀反应器有助于减小沉淀过程得到的酞菁氧钛颗粒尺寸，内循环旋转填充床作为转晶过程反应器缩短转晶时间，抑制了经转晶过程后颗粒的增大。最终成功地制备了平均粒径为6nm的Y型酞菁氧钛纳米晶体。进一步，将纳米晶体组装成多层光导体，测试结果表明其具有良好的光导性能。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 绪论

1．1 研究背景

1．2 小分子药物纳微颗粒

1．3 有机小分子光电材料

1．4 液相沉淀法

1．5 超重力技术

1．6 本文选题的目的和意义

1．7 本论文的研究内容

第二章 超重力旋转填充床内药物颗粒的成核机制

2．1 前言

2．2 实验部分

2．2．1 实验原料

2．2．2 实验仪器及参数

2．2．3 实验方法

2．2．4 表征手段

2．3 结果与讨论

2．3．1 稳定剂种类对颗粒的影响

2．3．2 稳定剂用量对颗粒的影响

2．3．3 温度对颗粒的影响

2．3．4 超重力水平对成核过程的影响

2．3．5 聚合物稳定剂对成核过程的影响

2．3．6 溶剂／反溶剂进料比对成核过程的影响

2．3．7 索拉非尼颗粒的物化性质表征

2．4 本章小结

第三章 超重力技术制备瑞戈非尼纳米复合颗粒

3．1 前言

3．2 实验部分

3．2．1 实验原料

3．2．2 实验仪器及参数

3．2．3 实验方法

3．2．4 表征手段

3．3 结果与讨论

3．3．1 溶剂与反溶剂体系对颗粒的影响

3．3．2 稳定剂种类对颗粒的影响

3．3．3 稳定剂用量对颗粒的影响

3．3．5 温度对颗粒的影响

3．3．6 反溶剂／溶剂流量比对颗粒的影响

3．3．7 干燥条件对产品的影响

3．3．8 溶出速率分析

3．4 本章小结

第四章 药物颗粒尺寸对药物性能的影响研究

4．1 前言

4．2 实验部分

4．2．1 实验原料

4．2．2 实验仪器

4．2．3 实验方法

4．3 结果与讨论

4．3．1 颗粒尺寸对溶出性能的影响

4．3．2 颗粒尺寸对细胞毒性的影响

4．3．3 颗粒尺寸对细胞周期的影响

4．3．4 颗粒尺寸对体内药代的影响

4．4 本章小结

第五章 纳米药物片剂制备及其质量研究

5．1 前言

5．2 实验部分

5．2．1 实验原料

5．2．2 实验仪器及参数

5．2．3 瑞戈非尼纳米片剂制备方法

5．2．4 片重差异性测定

5．2．5 脆碎度测定

5．2．6 体外溶出实验

5．3 结果与讨论

5．3．1 填充剂对纳米片剂的影响

5．3．2 崩解剂对纳米片剂的影响

5．3．3 润滑剂对纳米片剂的影响

5．3．4 崩解剂用量对纳米片剂的影响

5．3．5 润滑剂用量对纳米片剂的影响

5．3．6 瑞戈非尼颗粒尺寸对纳米片剂的影响

5．3．7 硬度对纳米片剂的影响

5．3．8 瑞戈非尼纳米片剂质量评价

5．4 本章小结

第六章 内／外循环旋转填充床联用制备Y-TiOPc纳米晶体

6．1 前言

6．2 实验内容

6．2．1 实验原料

6．2．2 实验仪器及参数

6．2．3 实验方法

6．2．4 表征手段

6．3 结果与讨论

6．3．1 表面活性剂对重结晶过程的影响

6．3．2 溶剂／反溶剂进料速率比对重结晶过程的影响

6．3．3 转晶温度对转晶过程的影响

6．3．4 转晶时间对转晶过程的影响

6．3．5 颗粒尺寸对紫外可见吸收光谱的影响

6．3．6 颗粒尺寸对纳米分散体稳定性的影响

6．3．7 颗粒尺寸对光导性能的影响

6．4 本章小结

第七章 结论

参考文献

研究成果及发表的学术论文

致谢

作者和导师简介