声明
摘要
符号和缩略词说明
第一章绪论
1．1炎症和磷脂酶A2
1．1．1炎症与抗炎策略
1．1．2磷脂酶A2
1．2机器学习在早期药物发现中的应用
1．2．1高成本、低效率、高风险的新药研发历程
1．2．2基于计算方法的早期药物发现
1．2．3基于计算方法的GIIA型磷脂酶A2抑制剂研究进展
1．3本论文的研究意义与主要研究内容
第二章GIIA型磷脂酶A2抑制剂的分类研究
2．1 GIIA型磷脂酶A2抑制剂数据
2．1．1数据收集
2．1．2确定阈值以划分抑制剂的活性高低水平
2．1．3训练数据与验证数据划分
2．1．4分子描述符的计算与处理
2．2机器学习方法
2．2．1模型的评价指标
2．2．2分类算法——支持向量机(SVM)、决策树(DT)与随机森林(RF)
2．2．3降维算法——主成分分析(PCA)
2．2．4聚类算法——K均值(K-Means)
2．3分类模型的结果与讨论
2．3．1 CORINA描述符的建模结果
2．3．2 CORINA描述符分析
2．3．3 MACCS指纹描述符和ECFP4指纹描述符的建模结果
2．3．4所选最优模型的泛化能力测试
2．3．5基于所选模型输入描述符的主成分分析
2．4 K均值聚类的结果与讨论
2．4．1聚类分析过程介绍
2．4．2聚类结果分析
2．5本章小结
第三章GIIA型磷脂酶A2抑制剂的定量回归研究
3．2 GIIA型磷脂酶A2抑制剂回归数据
3．2．1化合物样本的筛选与处理
3．2．2数据集的划分
3．2．3分子描述符的计算与处理
3．3实验方法
3．3．1模型的评价指标
3．3．2回归算法
3．3．3用于支持向量机(SVM)与随机森林(RF)的参数寻优策略
3．3．4用于多层感知机(MLP)模型的训练策略
3．4回归模型的结果与讨论
3．4．1用传统机器学习算法的建模结果
3．4．2 RDKit 2D描述符分析
3．4．3多层感知机神经网络建模结果
3．5本章小结
第四章基于骨架跃迁的新分子设计
4．1背景介绍
4．2原始数据材料的准备
4．2．1吲哚或吲嗪类GIIA型磷脂酶A2抑制剂的骨架及支链结构提取
4．2．2从DrugBank数据库中提取能够替换吲哚或吲嗪骨架的类似结构
4．3 ROCS形状相似性打分与EON静电相似性打分
4．3．1 ROCS与EON介绍
4．3．2将带伪原子的骨架结构用氢替换成完整分子(母结构)
4．3．3形状相似性打分与静电相似性打分
4．4新分子生成
4．4．1候选骨架的提取
4．4．2拼接新分子
4．5预测新分子对GIIA型磷脂酶A2的活性
4．5．1用于预测新分子活性的模型介绍
4．5．2预测结果统计及分析
4．6新分子的类药性、合成可及性和药代动力学评估
4．6．1基于五规则的类药性评价
4．6．2合成可及性评价
4．6．3不良子结构匹配
4．6．4药代动力学(ADMET)评估
4．7最终分子的选择
4．7．1最终分子的筛选
4．7．2针对筛选结果的专利调研
4．8本章小结
第五章总结与展望
5．1总结
5．2创新点
5．3展望
参考文献
致谢
研究成果及发表的学术论文
作者简介
导师简介
