新型硝基咪唑类乏氧靶向基团的合成工艺研究及18F标记前体的合成

摘要

在大多数实体肿瘤中，10％-50％的肿瘤细胞属于乏氧细胞。它们的放射敏感性仅为正常肿瘤细胞的三分之一，使用常规剂量的放疗难以将其彻底杀灭，是治疗后肿瘤复发以及转移的隐患，所以了解肿瘤内的乏氧状况至关重要。在现有的肿瘤乏氧检测方法中，正电子发射断层成像术(PositronEmissionTomography，PET)能够对肿瘤进行精准、无创地检测，并提供清晰的断层扫描图像，从而开展诊断治疗评价预后等工作，现己广泛应用于临床。　　PET乏氧显像剂己成为放射药物研发的热点，其中，显像机制明确的硝基咪唑类乏氧显像剂得到广泛研究，其中包括18F-氟米索硝唑(18F-FMISO)、18F-氟赤硝基咪唑(18F-FETNIM)、18F-依他硝唑(18F-FETA)、18F-EF系列等。　　Evofosfamide（TH-302）是由Threshold公司研发的低氧激活型抗肿瘤前药，在实验中表现出了非常好的低氧选择性，可准确地作用于肿瘤的乏氧组织。与硝基咪唑类乏氧显像剂不同的是，Evofosfamide的乏氧靶向基团在细胞内的代谢产物1-甲基-5-亚甲基-1，5-二氢咪唑-2-酮肟，可与其释放的DNA烷化剂Br-IPM共同作用，杀灭肿瘤细胞。Evofosfamide表现出良好的安全性，其前景令人期待。　　本文主要围绕Evofosfamide的乏氧靶向基团——1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑来展开研究工作，主要包括以下三部分的内容：　　第一部分：通过文献和专利检索发现，已报道的1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑的合成工艺路线共有三条。路线一以3，3-二乙氧基-2-甲胺基-丙酸乙酯为起始原料，经三步反应制得。虽然该路线步骤最少，但存在起始原料成本高，可操作性差，难于后处理等不足之处。路线二以1-甲基-5-[（叔丁基二甲基硅氧基）甲基]-咪唑为起始原料，经四步反应制得。该方法用到自燃危化品正丁基锂，且涉及到叠氮化物的制备和使用，安全性差，同样不适宜进行大规模制备。路线三以价格较为低廉的肌氨酸甲酯盐酸盐为原料，经七步反应制得。与路线一二相比较，虽然该方法具有更低的成本和更好的可操作性，但部分操作过于繁琐，且涉及氢化钠的使用，亦存在着安全性的问题。本文在此基础上进行实验论证，选用肌氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，并对路线进行优化和改进，使之降低成本、安全性高、易于操作、环境友好、适合生产。　　第二部分：通过文献检索发现，乏氧靶向基团1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑与显像分子间的连接键有醚键、酰胺键、氨基甲酸酯键等。本文对Evofosfamide的关键中间体1-甲基-2-硝基-5-羟甲基咪唑进行结构衍生，探索了以酰胺键和氨基甲酸酯键作为连接键的18F标记前体的合成方法，成功合成了三个目标化合物，并通过1H-NMR和13C-NMR对合成的中间体和目标化合物进行结构表征。　　第三部分：简单综述了近年来肿瘤乏氧靶向显像剂的研究进展。

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