面向蛋白质化学合成与修饰的新方法：新型多肽硫酯衍生物的研发和应用

摘要

“自然化学连接”反应在蛋白质化学全合成中得到了广泛地应用。该方法能够在温和的水溶液中高效地实现肽片段的连接，从而生成天然或者非天然的蛋白质。与其它多种连接方法相比，“自然化学连接”有很大的优点--高效、高选择性、侧链完全无需保护。科学研究者一直认为烷基硫酯是“自然化学连接”反应发生的不可缺少的一部分。这主要因为硫酯有其自身的特点：烷基硫酯是比较稳定的，在较低的浓度下不会发生胺解。但是，硫酯自身存在很多缺点，高位阻的氨基酸的硫酯连接效率低(Val，Ile，Pro)，难以实现掩蔽。通过对硫酯衍生物的系统研究，我们发现一类具有很大优势的能用于“自然化学连接”的结构--多肽酚酯，同时发展出不同于硫醇催化的新型催化剂--咪唑。高位阻的多肽酚酯在咪唑的催化下能够高效地与Cys片断连接，这在一定程度上解决了高位阻多肽片断的连接困难的问题。 本论文通过硫酯衍生物的合成、新型催化体系的建立来发展新型的多肽片断连接方法。主要分为三方面的研究： 1.设计和合成不同结构的硫酯衍生物，并测试其与Cys的连接效果优化出高效的结构； 2.在高位阻连接中，比较硫醇与咪唑催化体系的效率，同时研究和建立咪唑催化酚酯的可能机制； 3.探索和发展多肽酚酯固相合成技术，同时运用咪唑催化酚酯的“自然化学连接”技术化学全合成蛋白质--Hadrurin。