多西紫杉醇C-AUC相关性研究在晚期胃癌化疗中的应用

摘要

目的：通过分析35例晚期胃癌(advanced gastric carcinoma,AGC)患者，经过多西紫杉醇联合顺铂（DC)方案治疗后，多西紫杉醇(docetaxel，DTX)的药物浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）与疗效和不良反应的关系，验证多西紫杉醇与毒性相关的理想治疗窗,降低临床不良反应发生率，实现肿瘤患者的个体化用药。　　方法：选取2015年10月-2017年11月在内蒙古医科大学附属人民医院治疗的35例晚期胃癌患者作为研究对象，均接受DC方案化疗至少2周期，对35例患者进行血液样本采集，直至患者疾病进展需更换治疗方案或出现不可耐受不良反应或拒绝行血药浓度监测，使用Mycare?的多西紫杉醇测定试剂盒检测血浆血药浓度；根据血浆药物浓度检测结果，进行药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）分析，通过Mycare?药物系统暴露软件工具计算药时曲线下面积（AUC），根据多西紫杉醇的血药浓度及AUC的分布四分位数将浓度分为：＜2.5mg·h/L、2.5mg·h/L-3.7mg·h/L及＞3.7mg·h/L，三个浓度组，每周期化疗结束后化验血常规评估不良反应，毒性评价以CTCAE4.0作为主要评价标准。每2周期化疗结束后1-3天内通过CT等影像学检查评估患者疗效，疗效评价标准以RECIST1.1作为主要评价标准。观察多西紫杉醇AUC与晚期胃癌患者年龄、性别、TNM分期等一般资料及临床获益率、有效率、毒副作用、无进展生存期（progression free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）间的相关性，采用单样本K-S验证正态分布，计量资料用(x)±s表示，多西紫杉醇测定的AUC与患者的一般临床资料、临床疗效、不良反应、PFS、OS的相关性采用x2检验或Fisher's精确概率计算法分析，Log-rank检验比较分析生存曲线，Kalplan-Merier法进行生存曲线的绘制，Cox多因素回归分析进行多西紫杉醇血药浓度与TNM分期、不良反应、疗效的多因素分析。检验水准α=0.05，P＜0.05则具有统计学意义。　　结果：35例晚期胃癌患者的平均AUC为3.24mg·h/L，中位AUC为3.1mg·h/L，标准偏差为1.354mg·h/L。不同AUC组之间，一般临床资料的相关性无统计学意义（P＞0.05）；与临床获益率和有效率之间的相关性无明显统计学意（x2=0.436，P=0.804；x2=0.087，P=0.958)，与肝肾功能不全、胃肠道反应等不良反应之间无明显统计学意义（P＞0.05），白细胞减少、血小板减少、贫血与AUC之间的相关性有显著统计学意义（P=0.013；P=0.042；P=0.024），高AUC组Ⅲ-Ⅳ级白细胞减少发生率明显高于正常范围AUC组，血小板减少、贫血的发生率高AUC组也高于正常范围AUC组，而低AUC组严重血液毒性的发生率较正常范围AUC组发生率降低。不同AUC组与中位无疾病进展期和中位总生存期之间无明显统计学意义（x2=0.690，P=0.708；?2=0.853，P=0.653）。Cox多因素回归分析示TNM分期、体力状态（performance status，PS）、病理类型、肝肾功能损害、AUC等都不是AGC患者的独立预后因素（P＞0.05）。　　结论：血液学毒性是多西紫杉醇的主要毒副反应，白细胞减少最为显著，由于个体间的药代动力学差异，根据传统体表面积（body surface area，BSA）给药方式存在很大弊端，高AUC时发生Ⅲ-Ⅳ级血液毒性率升高，利用多西紫杉醇试剂盒监测血药浓度，通过AUC来调整DTX用量，可减少不良反应的发生率，操作简便，耗时少，大大减轻了临床工作负荷，为肿瘤患者进行个体化用药提供理论依据。

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具体血样采集步骤：