GABA能改善慢性吗啡暴露猫初级视皮层功能

摘要

药物滥用是当今世界性的重要社会和医学问题。长期使用阿片类药物不仅会导致生理和心理上的依赖，也会导致脑功能的损伤。前人的结果提示，慢性吗啡暴露会导致猫初级视皮层（17区）反应调制能力的退化，包括自发反应的升高，信噪比的下降，方位选择性和方向选择性的弱化，以及反应时程的延长。另一方面，也有其他结果表明，慢性吗啡暴露也会使GABA能系统受到损伤。
　　 GABA能系统是皮层内重要的抑制能系统之一。前人的一些结果提示，来自GABA能系统的抑制，对视觉功能包括方向、方位选择性的形成等发挥重要的调节作用。同时，对缺乏抑制的神经元补充抑制，可以改善它们的功能。而慢性吗啡暴露猫皮层细胞反应调制能力的退化，很有可能是由于来自于GABA能系统的抑制水平的衰减所导致的。因此，我们考虑补充抑制是否可以恢复由慢性吗啡暴露引起的17区细胞的损伤。如果可以，那我们就可以证实前面的假说:慢性吗啡暴露猫视觉的退化，确实部分由于来自GABA能系统的抑制水平的衰减所导致。
　　 为了检验这一假设，我们在吗啡暴露组猫和作为对照的盐水处理组猫中，使用多管微电极对17区细胞分别微电泳GABA以及GABAA受体的拮抗剂荷包牡丹碱，检测其对细胞的影响。我们分别在给药前和给药后检测了2组猫17区细胞的自发反应、信噪比、方位选择性和方向选择性。
　　 我们的实验结果表明，对于吗啡暴露猫17区细胞补充施加GABA，能够改善其视觉功能。GABA的施加，可以减低自发反应的幅度，升高对视觉刺激信号的分辨能力，改善方位选择性和方向选择性。在施加GABA之后，某些吗啡暴露组猫中的17区细胞甚至表现出和盐水对照组猫的细胞类似的反应。而另一方面，荷包牡丹碱的施加则使得盐水对照组的细胞的反应调制表现出了退化现象。同时，荷包牡丹碱的施加对吗啡暴露组猫的细胞的影响比盐水对照组的要弱。相反地，GABA的施加对吗啡暴露组猫的细胞的影响则比盐水对照组的强。此外，对于吗啡暴露组已经有强选择性的细胞，GABA仍然能增强它们的方位选择性和方向选择性;而对于盐水对照组中的强选择性细胞，则没有这样的效果。
　　 这些结果证实了，在慢性吗啡暴露猫中，GABA调制的抑制确实发生了退化，也进一步的说明了，慢性吗啡暴露猫皮层细胞反应调制能力的退化确实是由于来源于GABA能系统的抑制退化所导致的。补充GABA能够改善吗啡暴露猫17区细胞的功能，修复吗啡暴露引起的损伤。因此，这一实验结果对药物滥用导致的感觉、运动和认知功能的损伤的治疗手段的改进，有着潜在的应用意义。

目录

声明

摘要

第1章 综述Ⅰ 阿片受体及阿片类药物

1．1 阿片受体概述

1．2 阿片受体的药理学

1．2．1 受体亚型

1．2．2 阿片配体

1．3 阿片受体的结构与功能对应关系

1．3．1 阿片受体的突变及其影响

1．3．2 受体二聚

1．4 吗啡和阿片受体的转运

1．5 药物耐受

1．5．1 受体的下调

1．5．2 受体的脱敏

1．5．3 从cAMP通路解离：cAMP的超活化

1．5．4 RAVE和耐受

1．5．5 药物效率

1．5．6 MOP受体和其他受体亚型的相互作用

1．5．7 内源性抗阿片系统

1．6 依赖及戒断反应

1．7 视觉系统的阿片受体

1．8 阿片受体研究状况小结

第2章 综述Ⅱ GABA受体及GABA能系统

2．1 GABA受体概述

2．2 GABAA受体

2．2．1 GABAA受体的基本药理学属性

2．2．2 GABAA受体及其亚单位

2．2．3 原生的GABAA受体亚型的鉴别

2．2．4 GABAA受体药理学特性的结构基础

2．2．5 GABAA受体小结

2．3 GABAB受体

2．3．1 GABAB受体的克隆和二聚现象

2．3．2 GABAB受体的受体多样性和剪切变异性

2．3．3 GABAB受体的分布

2．3．4 GABA与GABAB受体的结合：捕蝇草模型

2．3．5 效应系统和G蛋白特异性

2．3．6 GABAB受体功能的调制

第3章 实验研究部分

3．1 引言

3．2 实验材料和方法

3．2．1 实验材料和方法概要

3．2．2 实验动物及吗啡暴露

3．2．3 电生理以及微电泳实验

3．2．4 数据分析

3．3 实验结果

3．3．1 结果概要

3．3．2 典型细胞对比示例

3．3．3 GABA降低了吗啡暴露组细胞的诱发发放和自发发放水平

3．3．4 GABA提高了吗啡暴露组细胞的信噪比

3．3．5 GABA对细胞方位选择性和方向选择性的影响

3．4 实验讨论

第4章 总结与讨论

4．1 总结

4．2 讨论

4．3 研究展望

参考文献

附录 个人简历

致谢

在读期间发表的学术论文与取得的研究成果