Mn3[Co(CN)6]2纳米立方体在多模式成像及靶向药物治疗方面的应用研究

摘要

由单一纳米材料提供多种造影效果，如磁共振成像（Magnetic ResonanceImaging，MRI）及荧光成像(Fluorescence Imaging，FOI)等，不仅能够同时满足医学诊断中的不同检测手段的需求，并且如果作为药物载体使用时还能够起到同步诊断和治疗的效果，是目前研究的一个主要趋势。这种智能的造影剂能够方便的为临床医学提供多方面信息，以尽快尽早的对肿瘤的情况进行诊断。而在治疗过程中，能够做到直观的了解药物是否到达病灶部位并且实时监控肿瘤的治疗过程。再辅助以靶向剂的作用，也可以降低服用传统化疗药物而带来的巨大毒副作用。因此，可装载、靶向输运和释放药物的多功能纳米造影剂在肿瘤的诊断和治疗领域有非常突出的应用前景。
　　本论文围绕核壳结构的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2纳米立方体的制备以及其在靶向药物载体、多模式生物成像及诊疗一体化方面的应用展开。合成了Mn3[Co(CN)6]2纳米立方体，对其表面进行了二氧化硅(SiO2)包覆以改善其生物相容性，探讨了其作为多模式MRI成像造影剂应用的可能性;选用广谱抗肿瘤药物阿霉素(Doxorubicin，DOX)进行药物装载，探讨其在体外模拟环境及细胞中的释放过程;在Mn3[Co(CN)6]2@SiO2纳米立方体表面进行靶向剂叶酸(Folate，FA)连接，并选用皮下种植胶质瘤C6细胞的Sprague-Dawley(SD)大鼠模型，探讨其在生物体内的肿瘤诊断及治疗效果。主要内容如下:
　　1.采用共沉淀法制备了Mn3[Co(CN)6]2纳米立方体粒子，在通过正硅酸四乙酯水解进行表面SiO2包覆合成Mn3[Co(CN)6]2@SiO2纳米立方体。该纳米立方体尺寸均一(～160nm)，具有较大的比表面积和较低的生物毒性。该纳米立方体粒子可同时作为MRI和FOI造影剂。其T1弛豫率为10.52mM-1s-1，T2*弛豫率为173.09mM-1s-1，对血管造影和脑部肿瘤造影有良好的效果。该纳米立方体粒子还可以提供403nm，488nm波段的光学成像，尤其是能够提供波长在720nm的双光子成像。
　　2.该纳米立方体粒子能够装载大量的DOX药物，其装载量为818mg/g。在体外的释放模拟实验中，表现出了pH选择性释放的现象，即在pH等于7的环境下释放缓慢并且释放量小，而在pH小于7的环境下能够大量且快速的释放。
　　3.对该纳米粒子进行了表面叶酸连接后，其DOX装载量为869mg/g。Bio-TEM检测证明包覆叶酸的粒子能够更多的进入细胞，并且集中在细胞器中。在生物实验中，经过连续3天注射粒子，并连续观察10天后，生物模型的皮下肿瘤有明显的减小趋势。通过病理分析，也证明了其治疗效果。