不对称有机催化构建3,3’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚化合物的方法学研究

摘要

目的：螺环氧化吲哚骨架是一类非常特殊的骨架结构，同时也是极其重要的骨架结构，因为它存在于许多天然产物和生物活性化合物中，具有重要的药用价值，表现出良好的抗癌、抗真菌以及抗病毒等生物活性，已经成为最有吸引力的合成靶标之一。有机氟化合物广泛应用于化学、生物学、医学和材料科学等学科，在药物化学领域，将氟原子引入到生物活性分子中可以有效地增强生物活性分子的亲和力、亲脂性、代谢稳定性、生物利用度等性质。考虑到含有氟原子和螺环氧化吲哚骨架的重要性，我们认为很有必要发展此类同时含有氟原子和螺环氧化吲哚骨架的化合物，相信此类结构一定可以为药物活性成分研究以及人类健康事业做出贡献。然而，目前合成这些复杂的螺环氧化吲哚化合物的方法是非常少的，因此发展快速、高选择性、高效率、环境友好的合成所需的药物分子的方法学研究有重要的现实意义。　　方法：（1）通过三氟乙胺和靛红的缩合合成含有三氟甲基的亚胺叶立德化合物。（2）通过乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦和靛红合成亚甲基吲哚酮化合物。（3）在常温下将有机催化剂应用到亚胺叶立德和亚甲基吲哚酮的1,3-偶极环加成反应中，通过反应现象依次考察催化剂的种类和当量，反应溶剂对产率、反应活性和对映选择性的影响，并获取最优的反应条件。（4）根据最优的反应条件分别拓展底物亚胺叶立德和亚甲基吲哚酮的应用范围，得到一系列含有氟原子的螺环氧化吲哚化合物。　　结果：得到了最优的反应条件：催化剂VIII（5 mol%），温度为室温，溶液为氯仿（1.0 ml），底物亚胺叶立德为1.0当量，底物亚甲基吲哚酮为1.5当量。根据最优的反应条件，以高度立体选择性构建了一系列有潜在重要生物活性的含有氟原子的螺环氧化吲哚化合物并且形成了四个连续的立体中心，包括两个相邻的螺环季碳立体中心。产率为84%–99%，非对映异构体和对映异构体选择性高达>20:1 dr和>99%ee。研究了空间位阻和电子效应分别对反应底物的影响，也探索了此反应的实用性，将反应进行了克级放大，结果显示出该反应可以在克级规模上进行反应而没有明显的产率、非对映选择性和对映选择性的降低。确定了产物的绝对构型，形成的手性中心被证实为（2'R,3'R,4'S,5'S）构型。　　结论：本文利用底物亚胺叶立德和亚甲基吲哚酮在方酰胺催化剂的催化下通过不对称外消旋[3+2]环加成反应有效地将CF3基团引入到高度官能化的3,3’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚化合物中。在较温和的条件下实现了较高的反应活性和立体选择性控制，可以为化学生物学和药物活性成分研究提供有希望的候选物药物。不对称有机催化是构建螺环氧化吲哚化合物的有效方法，在过去的几年里取得了重要进展，通过不对称有机催化可以在较温和的反应条件下、高产率、高立体选择性合成重要的活性螺环氧化吲哚类化合物，由于其简单、温和且环保的反应条件注定在接下来的一段时间内受到强烈的关注，但是在许多情况下催化剂的用量很大且底物适用范围有限，这说明其在未来还具有很大的发展空间。

目录

声明

引言

第一章 底物N-2,2,2-三氟乙基靛红亚胺叶立德和亚甲基吲哚酮类化合物的合成及表征

1.1实验仪器及试剂

1.2 底物N-2,2,2-三氟乙基靛红亚胺叶立德的通用合成方法及表征

1.3 底物亚甲基吲哚酮类化合物的通用合成方法及表征

1.4 结果与讨论

1.5 本章小结

第二章 不对称有机催化构建3,3’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚化合物的研究

2.1前言

2.2研究课题的设计

2.3实验结果与讨论

2.4小结

2.5实验部分

结论

参考文献

附录

缩略词表

综述: 不对称有机催化构建螺环氧化吲哚化合物的研究进展

致谢

个人简介及攻读学位期间获得的科研成果