寡肽的结构性质分析以及高效的结构搜索策略的研究

摘要

寡肽不仅是构成蛋白质的片段，同时在生物体体内也能形成独立功能的小分子，具有极为重要的研究价值。特别是对这些小分子的结构及性质的分析，是认识蛋白质功能的多样性的基础，从而引起了当代科研工作者的广泛兴趣。在文中，借助于分子轨道理论和密度泛函理论等常见的量化计算方法，我们选取了多类寡肽结构体系，研究了多个代表性方向，最后，对实验光谱解析、金属离子络合以及高效的结构搜索策略等方面给出了一系列创新性的见解。
　　具体而言，本博士学位论文主要围绕气相二肽在多光子共振谱中的非平衡态转化对最终光谱解析的影响，二肽与碱/碱土金属的络合特征以及如何高效的搜索寡肽势能面的特征构型三个大方向来分析展开，下面来简单地介绍各章节的主要内容。
　　第一章首先简约介绍和回顾了用于分子体系计算研究的主要理论与方法，包括多种从头计算方法，密度泛函理论方法和半经验方法，同时也罗列了基函数的相关概念和振动光谱计算的一些基本知识。最后，对本论文研究所用到的主要计算软件进行了简要介绍。
　　第二章主要描述了氨基酸和多肽分子的定义以及对其研究的重要性，并简单地介绍了目前国际上对本文内容相关领域的实验及理论方面的研究现状。同时，本章也概括和分析目前研究的存在的部分局限性和重要问题，为本论文的研究工作提供了方向指导及背景意义。
　　第三章提出了一种计算方法，以解释构型的非平衡转化对多分子共振光谱解析的影响。我们通过系统法详尽地搜索了二肽酪氨酸-甘氨酸，甘氨酸-酪氨酸以及色氨酸-甘氨酸势能面上的局域极小点。根据构象间的相似类，不同的结构可划归不同的类，相应的，整个势能面也被三大类势垒所分割。各个构象的最初分布可以看作是在450K左右的平衡分布，经历了急速降温过程后，只有低势垒分割的局域点可以互相转化而形成新的平衡态，进而决定实验上最终可观测到的构型光谱。研究很好地解释了理论与实验的差异的本质原因。
　　第四章中，我们系统地研究了丙氨酸-丙氨酸及苯丙氨酸-丙氨酸二肽与部分碱金属及碱土金属的耦合。通过对几类常见的量化计算方法的结果对比，我们给出了各类方法对描述金属与多肽耦合的优劣。同时，在本节也分析了金属离子的大小，电荷的高低以及极性侧链的作用等诸多因子对多肽-金属离子耦合的影响。最后，理论预测的红外光谱与文献上的结果进行了部分对比，给予相关实验一个更为全面的解释。
　　第五章中，通过对一系列寡肽低能稳定构型中单个残基的主链二面角进行聚类分析，我们可以得到各类特征的二级结构。同时，通过对最近邻的四个二面角的空间聚类，进一步考虑了近邻的残基作用，可以分析总结到寡肽分子内特征二级结构的关联性。以此为基础，我们提出了构象空间地限制性搜索，即选择性地拼接残基的特征二级结构去完成初始空间的采样。将路径拼接方法应用于寡肽分子的构象预测，并与系统搜寻法的结果进行了比较，该方法显示在确保搜索结果可靠性的同时，极大地提高了势能面空间的搜寻效率。同时，新方法构建的约化势能空间也可进一步提高其它的随机搜索方法的搜索效率，从而完成更加复杂的多肽的空间结构预测。
　　第六章，通过对多个代表性的四肽结构势能面的系统搜索，我们对它们的重要结构进行了完整的分析。这些找到的低能构象在结构空间存在较大的相似性，通过对它们结构特征的分析表明，这些四肽低能结构的主链可以分为五类氢键结构。在进一步分析了四肽的特征氢键结构和它们的相应二肽之间的关联后，我们发展了一种拼接相应二肽来寻找四肽重要构型的方法。拼接方法被证明能够既高效又可靠的找到以上各类多肽构型，对于更大的多肽结构，拼接法也发现了众多的蛋白质中常见的特征二级结构，这都进一步说明方法对蛋白质结构预测方向推广的可行性。
　　第七章，对本博士学位论文的研究内容进行了简要的总结。

目录

声明

摘要

第一章 量化计算的基础理论

1．1 引言

1．2 从头计算方法

1．2．1 Hartree-Fock理论

1．2．2 Post Hartree-Fock方法

1．3 半经验方法

1．4 密度泛函理论

1．4．2 Hohenberg-Kohn定理

1．4．3 Kohn-Sham方程

1．4．4 交换相关能泛函

1．5 基组

1．6 分子红外振动光谱

1．7 研究工具

参考文献

第二章 多肽的研究概论

2．1 多肽研究的科学意义

2．2 多肽结构研究的研究概论

2．2．1 寡肽与金属离子的络合

2．2．2 多肽结构的实验光谱

2．2．3 多肽结构的理论搜索

2．3 本论文的研究目的

参考文献

第三章 酪氨酸-甘氨酸，色氨酸-甘氨酸以及甘氨酸-色氨酸的单分子光谱的系统研究

3．1 引言

3．2 计算方法

3．3 结果与讨论

3．3．1 酪氨酸-甘氨酸

3．3．2 色氨酸-甘氨酸

3．3．3 甘氨酸-色氨酸

3．4 归纳与总结

参考文献

第四章 丙氨酸-丙氨酸及苯丙氨酸-丙氨酸与Ⅰ／Ⅱ主族类金属离子间的相互作用

4．1 引言

4．2 计算方法

4．2．1 金属络合物在气相下的系统搜索法

4．2．2 计算策略

4．3 结果与讨论

4．3．1 构象和能量

4．3．2 结合能

4．3．3 红外光谱

4．4 归纳及总结

参考文献

第五章 残基关联性分析及路径拼接在寡肽结构预测方面的运用

5．1 引言

5．2 计算方法

5．2．1 寡肽势能面的描述

5．2．2 二级结构关联性研究策略

5．3 结果与讨论

5．3．1 单残基的二维聚类分布

5．3．2 近邻残基的四维聚类分布及残基关联性研究

5．3．3 限制性拼接侧链的描述及效率

5．3．4 路径拼接法的运用

5．4 归纳及总结

参考文献

第六章 片段拼接策略在四肽结构预测的应用

6．1 引言

6．2 计算方法

6．2．1 系统法探究势能面

6．2．2 四肽与其相应二肽的关联性

6．3 结果与讨论

6．3．1 四肽结构

6．3．2 四肽的特征结构归纳及其与二肽结构的关联性

6．3．3 高效的预测四肽构型的拼接方法

6．3．4 拼接方法的表现

6．3．5 拼接方法应用到更大的多肽

6．4 总结

参考文献

第七章 总结

致谢

博士期间发表的论文