抗肿瘤药物与生物大分子及其相关介质相互作用的热力学研究

摘要

抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究是生命科学研究的重大综合课题。探讨抗肿瘤药物(分子)与细胞重要化学组成DNA和蛋白质及其相关介质相互作用的宏观性质的改变、对应微观作用基础及其可能的作用模式是揭示抗肿瘤药物(分子)诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的重要途径。　　本论文作为国家自然科学基金资助项目(No.20773059)的部分工作。主要运用微量热方法测定了抗肿瘤药物与生物大分子(DNA和蛋白质)及其相关介质相互作用的热力学性质的改变,根据化学热力学理论并结合圆二色、紫外-可见、荧光等光谱理论和方法对其宏观热力学性质的变化特征、微观作用基础及其可能的作用模式进行初步的探讨。　　具体研究工作结果概述如下:　　1.抗肿瘤药物苦参碱与牛血清白蛋白相互作用的研究　　在298.15 K下,应用等温滴定微量热结合荧光和圆二色光谱研究了抗肿瘤药物苦参碱(MAT)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,基于生物大分子位点理论和药物与蛋白作用符合朗格谬尔吸附模型的假设得到了重要的热力学参数,研究结果表明,BSA大分子上存在可结合MAT分子的两类位点.由热力学数据做出的判断得到了光谱信息的验证,荧光谱学数据验证了药物与蛋白分子超分子复合物的形成,圆二色谱信息表明药物MAT诱导蛋白质(BSA)分子构象发生了一定程度的变化。　　2.抗肿瘤药物苦参碱与人血清白蛋白相互作用的研究　　在298.15 K下,应用等温滴定微量热结合荧光光谱研究了抗肿瘤药物苦参碱(MAT)与人血清白蛋白(HSA)的相互作用,热力学研究结果表明,HSA大分子上存在可结合MAT分子的两类位点。第一类结合的标准焓变和标准熵变分别是4.46 kJ×mol-1和89.99 J×K-1×mol-1,可能的结合位点数为138.0,此类结合是熵驱动的.第二类结合的焓变和熵变分别是-1.56 kJ×mol-1和77.45 J×K-1×mol-1,可能的最大结合位点数是86.0,此类结合是焓熵协同驱动的过程,两类结合位点通常并不全被占据或进攻。HSA的内源荧光由于HSA-MAT复合物的形成被部分地猝灭。　　3.抗肿瘤药物苦参碱与ctDNA相互作用的研究　　应用等温微量热(ITC)方法,结合紫外(UV)、圆二色谱(CD)的方法研究了指定溶液介质中抗肿瘤药物苦参碱(MAT)与小牛胸腺 DNA(ctDNA)相互作用的热力学行为及其可能的结合模式.量热研究结果表明,抗肿瘤药物苦参碱(MAT)与DNA结合体系存在两类结合位点,第一类结合是熵驱动而第二类结合属焓熵协同驱动。根据光谱实验分析结果,苦参碱与小牛胸腺DNA相互作用存在两种可能的结合模式,即低药物浓度下的静电吸附和高药物浓度下的嵌插结合。　　4.抗肿瘤药物苦参碱在氯化钠水溶液中的焓相互作用　　应用等温滴定微量热法,通过测定了298.15 K时苦参碱在不同浓度氯化钠水溶液中的稀释焓,根据McMillan-Mayer近似模型,得到了苦参碱在氯化钠水溶液中的焓相互作用系数。结果表明,苦参碱在氯化钠溶液中的焓对相互作用系数 h2均为正值,并随氯化钠浓度的增大而增加。

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前言

第一章 绪论

1.1 引言

1.2 小分子与生物大分子相互作用研究的主要内容

1.3 抗肿瘤药物小分子的溶液热力学研究

1.4 生物大分子与药物分子的相互作用

1.5 选题的思路及研究内容

第二章 抗肿瘤药物苦参碱与牛血清白蛋白的相互作用

2.1.引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章结论

第三章 抗肿瘤药物苦参碱与人血清白蛋白的相互作用

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章结论

第四章 抗肿瘤药物苦参碱与ctDNA的相互作用

4.1 引言

4.2 实验

4.3 结果与讨论

4.4 本章结论

第五章 抗肿瘤药物苦参碱在氯化钠溶液中的焓相互作用

5.1 引言

5.2 实验部分

5.3 结果与讨论

5.4 本章结论

结束语

参考文献

致谢

攻读学位期间已发表和待发表的学术论文