JAK2V617F突变在骨髓增殖性疾病中的表达及临床研究

摘要

JAK2V617F突变在骨髓增殖性疾病中的表达及临床研究。 目的：骨髓增殖性疾病(MPD)是一类造血干/祖细胞恶性克隆性疾病，MPD主要包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)和慢性粒细胞白血病(CML)等。MPD中除CML有特征性Ph染色体和BCR/ABL融合基因改变外其余亚型MPD的发病机制尚不完全清楚。近年来在约90％PV患者及约50％的ET、IMF患者中发现了获得性JAK2V617F点突变。JAK2是一种组成性酪氨酸激酶，能激活JAK—STAT信号传导途径。JAK2V617F点突变导致酪氨酸激酶JAK2发生空间构象上的改变，使其在没有细胞因子刺激的条件下仍能被激活并促进造血细胞增殖。本研究检测MPD和其它良、恶性血液系统疾病及正常人中JAK2V617F基因点突变的表达率，在BCR/ABL阴性的MPD中对突变阴性组和阳性组的临床表现、实验室检查及治疗效果等进行统计分析，初步探讨JAK2V617F点突变在BCR/ABL阴性的MPDs发病过程中的作用，在监测病情、判断预后及指导治疗中的意义。 方法:应用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)的方法对2007年1月至2008年2月在天津医科大学总医院血液肿瘤科住院或门诊诊疗的64例MPD患者(PV22例，ET12例，IMF14例，CML12例，CMML3例，MPD-u1例)和15例非骨髓增殖性疾病患者(免疫相关性全血细胞减少症(IRP)患者5例、淋巴瘤5例、急性非淋巴细胞白血病(AML)5例)及正常人5例进行JAK2V617F点突变检测。应用SPSS10.0统计软件包进行t检验、x2检验和Spearman相关分析。 结果:①MPD中JAK2V617F突变的频率分别为：PV86.36％(19/22)，IMF57.14％(8/14)，ET41.67％(5/12)，CML、慢性粒单细胞白血病(CMML)、骨髓增殖性疾病未分类型(MPD-u)及对照组均为0％。BCR/ABL阴性的MPD中JAK2V617F的突变率为61.54％，显著高于BCR/ABL阳性组和对照组。PV组、ET组和IMF组的JAK2V617F突变率不同，x2=2.142，P=0.032。进一步进行两两组间比较，PV组和ET组的JAK2V617F突变率有计学意义，x2=2.693，P=0.007。PV组和IMF组比较，突变率无显著差异，x2=1.946，P=0.052。ET组和IMF组间比较，突变率无统计学意义，P=0.440。②PV突变阳性组血红蛋白与血小板均较阴性组显著升高(P<0.05)，血红蛋白及血小板水平与JAK2V617F的表达呈正相关(P<0.05)；阳性组血清促红细胞生成素(EPO)水平较阴性组无显著性差异(P=0.086)，但EPO水平与JAK2V617F的表达呈负相关(r=-0.588，P=0.008)。IMF突变阳性组血红蛋白明显高于阴性组(P<0.05)，其血红蛋白水平与JAK2V617F的表达呈正相关(P<0.05)。③PV、ET、IMF突变阳性组与阴性组间比较胸、髂骨红系比例、脾肿大程度及栓塞形成均无显著差异(P>0.05)。④本组实验中PV，ET，IMF各1例，CMML中2例存在染色体异常，无特异性，与JAK2V617F的表达不相关。⑤IMF患者中突变阴性组较突变阳性组更需要输血支持治疗。(x2=-2.017，P=0.044)⑥对21例患者(PV11例、ET3例及IMF7例)进行随访，发现JAK2V617F突变阴性组与阳性组比较治疗效果无显著差异(P>0.05)。 结论:JAK2V617F点突变在经典的BCR/ABL阴性的MPD各亚型中高发，特别在PV患者中，在本实验研究的其他良、恶性血液系统疾病患者及正常人中未出现JAK2V617F突变，说明JAK2V617F点突变参与了BCR/ABL阴性MPD的发生。JAK2V617F是BCR/ABL阴性的MPD的诊断和分类的重要分子标记，监测其发生有助于临床诊断、了解病情，判断预后及指导治疗。

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附录

综述 骨髓增殖性疾病发病机制研究进展

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