肝硬化患者出血风险的临床观察及其与儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性关系的初步研究

摘要

背景：食管静脉曲张破裂出血(EVB)是肝硬化门脉高压最凶险的并发症，占上消化道出血所有病因的10％～30％，死亡率高达30％左右，再出血风险也很高。如何在EVB出现之前利用临床有关指标来评估出血的风险，需要进行病例-对照研究评价。另外，肝硬化患者血浆儿茶酚胺类递质水平升高，参与了全身和内脏血流动力学障碍，可促进EVB的发生。儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)是儿茶酚胺的主要代谢酶，人类COMT基因存在1个鸟嘌呤(G)与腺嘌呤(A)的单碱基突变，产生具有临床意义的基因多态性，导致COMT‘酶活性下降3-4倍。COMT 基因多态性与肝硬化门脉高压及出血风险的关系值得进行研究。 目的：针对国人肝硬化人群，对EVB危险因素进行多因素分析，探索肝硬化并发EVB的规律。另外，从基因多态性角度寻找EVB的危险因素，探讨COMT基因多态性是否参与肝硬化门脉高压进展过程及EVB风险的个体差异。 方法：临床调查肝硬化伴有食管静脉曲张患者202例，其中出血组112例，未出血组90 例。采用单因素分析和Logistic回归分析，分析临床各项指标与出血的关系。另外，采用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性分析技术，检测104例肝硬化患者和140例健康对照者COMT基因多态性；运用高效液相色谱一电化学法检测其中74例患者血浆儿茶酚胺水平，并进行一年内有无出血的随访研究。 结果： (1)肝硬化食管静脉曲张出血组和未出血组在病程、门静脉直径(PV)、脾静脉直径(SV)、脾脏指数、红色征以及食管静脉曲张分级比较差异具有显著性(P<0.05)，进一步分层分析显示，入院期间再出血组凝血酶原活动度明显低于未再出血组(P<0.01)；Logistic回归分析模型显示肝硬化并发EVB的主要预测因素为病程、凝血酶原活动度及红色征。 (2)随着肝功能分级加重，血浆去甲肾上腺素水平逐渐升高(P<0.05)，而肾上腺素水平在不同肝功能分级患者中差异无显著性；食管静脉曲张出血患者去甲肾上腺素水平高于未出血患者(P<0.05)。 (3)COMT3种基因型(GG、GA和AA型)和等位基因(G和A等位基因)频率在肝硬化组与正常对照组分布差异均无显著性(P>0.05)；同时，按照有无门脉高压进行分层分析，肝硬化门脉高压组与无门脉高压的单纯肝硬化组基因型和等位基因频率分布差异亦均无显著性(P>0.05)。 (4)GG、GA和AA型组中血浆去甲肾上腺素水平(ng/ml)分别为0.28±0.14；0.41±0.23：0.76±0.16，组间差异具有显著性(F=11.918，P值均小于0.05)；同一肝功能分级各基因型组去甲肾上腺素水平比较，含有突变基因的GA+AA型组均高于野生型(GG型)组(P值均小于0.05)。 (5)按照有无食管静脉曲张出血进行分层，肝硬化出血组GA+AA基因型频率和A等位基因频率高于未出血组(46.7％vs 42.4％；26.7％vs 24.6％)，但差异均无显著性；与GG型患者相比，初步随访一年，未进行干预的GG、GA和AA型患者的出血率依次升高，但差异亦均无显著性(P>0.05)。 结论：病程、凝血酶原活动度及红色征是肝硬化并发食管静脉曲张破裂出血的主要危险因素。中国安徽地区汉族人群COMT基因存在多态性，A等位基因的发生频率较低，COMT基因多态性与肝硬化门脉高压无显著相关性。未能发现COMT基因多态性与肝硬化食管静脉曲张出血风险存在关联，需要进一步探讨。血浆去甲肾上腺素水平与COMT基因多态性存在相关性，其基因多态性可能与血浆去甲肾上腺素共同参与肝硬化疾病的进展过程。

目录

论文说明：中英文缩略词表

声明

1前言

2材料与方法

3结果

4讨论

5结论

参考文献

附录

致谢

综述 慢性肝病药物基因组学的临床研究进展