药物敏感性试验中的亚组统计分析

摘要

了解病患的特异性对医药的精确性发展起着至关重要的作用，我们时常需要对临床表现相似的患者进行恰当的分组，以此为患者寻找更合适的药物进行治疗。但由于人类的细胞系中有着庞大的数据，因此，我们还需要对这些高维数据进行特征提取。所以，本文希望在药物敏感性试验中应用一种新方法，该方法既能够自动构建亚组结构，也能够评估特异性治疗效果，从而更深入探索癌症细胞系与药物之间的联系。　　针对高维、小样本数据，局部Lasso模型是一种既能进行亚组构建也能进行特征选择的机器学习模型，它能够利用迭代最小二乘优化算法得到全局最优解并达到较高的预测。本文基于该模型结合癌症基因组及药物敏感性数据进行分析，最终得到细胞系的亚组信息，同时在每个亚组中进行变量选择，得到专属于每个亚组的药物敏感性度量。这样，不仅仅是对数据进行亚组构建或是特征选择，而是同时完成这两个任务。因此，以基因组信息为基础的精准医疗可以更精准的预测个体潜在疾病,提前为患者提供更有效、更有针对性的治疗。　　本文基于局部Lasso模型，对CCLE(The Cancer Cell Line Encyclopedia)数据库中150个细胞系、1000个基因表达及24种抗癌药物的敏感性数据进行分析，结果表明局部Lasso模型不仅能够对细胞系进行合理的亚组构建，同时能够从数量庞大的基因表达中选取代表每个亚组的基因表达。对于用于治疗ph染色体阳性慢性粒细胞白血病的药物Nilotinib，局部Lasso模型将细胞系分为来源于白血病患者和非白血病患者两类，在来源于白血病患者的细胞系中筛选出来的基因MRC2和CUEDC2也被证明参与了慢性粒细胞白血病的发生、发展以及耐药过程。对于在治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中取得了良好效果的药物AZD6244(Selumetinib)，局部Lasso模型也将细胞系分为有显著差异的两类，其中一类的50个细胞系大部分来自黑色素瘤患者的肿瘤组织，肺癌患者的细胞和乳腺癌患者的细胞，在这类细胞系中提取的基因ITGA3在小细胞肺癌细胞与非小细胞肺癌细胞中存在显著差异，基因MAGT1与乳腺癌细胞增长率息息相关。综上，本文能够基于局部Lasso模型，对患者实行更为精准的“靶向”疗法，有效改善病患的生活品质。

目录

第1章 绪论

1.1 研究背景

1.2 研究目的与意义

1.3 研究方法和结构安排

1.3.1研究方法

1.3.2技术路线图

1.4 主要贡献

第2章 文献综述

2.1 药物敏感性分析相关文献

2.2 亚组分析相关文献

第3章 药物敏感性分析模型

3.1 局部Lasso模型

3.1.1 问题描述

3.1.2 模型构建

3.1.3优化问题

3.1.4预测问题

3.1.5 收敛性分析

3.1.6 参数调整

3.2 数值模拟

第4章 药物敏感性试验

4.1 CCLE数据库

4.2 数据预处理

4.3 敏感性分析

4.3.1 药物Nilotinib敏感性分析

4.3.2 药物AZD6244敏感性分析

4.3.3 24种药物敏感性预测评估

第5章 总结

5.1 结论

5.2 不足与展望

参考文献

附录

致谢

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