华法林和阿司匹林联用在大鼠体内药物相互作用的定量研究

摘要

华法林是临床使用最广泛的抗凝药,用于房颤等疾病的预防和治疗,其药理作用复杂,药效因素繁杂,治疗窗很窄,主要并发症是严重出血。临床也常用阿司匹林作为抗栓的药物治疗,但如果过分依赖大剂量阿司匹林预防血栓栓塞,患者会出现眩晕、耳鸣及各种胃肠道反应等副作用,使得无法耐受导致疗效不佳。近年来,一些研究进展提倡该两药联用,认为在达到抗静脉血栓形成作用的同时,还可防止动脉血栓的形成,这种联合治疗可应用于中高危房颤患者,还可用于深静脉血栓形成、肺栓塞、心室附壁血栓、冠心病合并房颤且植入支架后等血栓性疾病的治疗。另一方面,也有不少研究表明,两药联用大大增加出血的风险。临床和学界关于华法林和阿司匹林联用的利弊之争十分激烈,但国内外多为临床研究,基础研究几乎空白。
　　本研究目的在于通过定量药理学研究初步探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内药动学和药效学相互作用的规律,为临床合理联合用药提供依据。本研究分为三部分:(1)第1部分:首先建立HPLC法同时测定阿司匹林和华法林药物浓度的方法学,为后继定量研究提供基础,也可用于临床药物浓度监测。(2)第2部分:定量研究阿司匹林对华法林在大鼠体内药动学和药效学影响。应用药动学模型和药效学模型计算和评价华法林单用及与阿司匹林联用的药动学和药效学参数。结果表明,联用阿司匹林后,华法林的药动学参数AUC和Cmax显著增加,华法林的药效学参数(除了AUC0-∝)均无显著变化,说明阿司匹林在大鼠体内对华法林的药动学有影响,但基本不影响华法林的药效学特征。(3)第3部分:应用权重配方设计法和非线性混合效应模型,定量研究华法林和阿司匹林联用在大鼠体内对血小板聚集率的影响,并进行剂量优化研究。结果表明,以血小板聚集率为主要抗栓指标,联用中组分重要程度为阿司匹林大于华法林,华法林与阿司匹林存在相加作用,最优剂量配比约为1:250(华法林:阿司匹林)。

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第一部分：HPLC法同时测定华法林和阿司匹林药物浓度的药分方法学研究

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ABSTRACT

1 前言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

第二部分：阿司匹林对华法林在大鼠体内药动学和药效学影响的定量研究

中文摘要

Abstract

1 前言

2 材料与方法

4 讨论

参考文献

第三部分：华法林与阿司匹林联用在大鼠体内对血小板聚集率的影响及剂量优化研究

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Abstract

1 前言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

附录

致谢

综 述