血管靶向近红外纳米载药体系的构建及增强实体瘤药物渗透的研究

摘要

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要标志，因此，通过抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长将是一个很好的策略。肿瘤血管内皮细胞中过表达的特异性标记分子整合素受体（例如αvβ3）为肿瘤血管靶向提供了一个很好的靶标，可用于肿瘤治疗。　　本论文成功构建了血管靶向近红外纳米载药体系TNP-470&DOX@RGD-Ag2S(缩写为T&D@RGD-Ag2S)用于肿瘤治疗。特异性识别整合素αvβ3的环状RGD肽(cRGD)被整合到Ag2S量子点表面以实现血管靶向；广谱性血管内皮抑制剂O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉素(O-(Chloroacetyl-Carbamoyl) Fumagillol，TNP-470）和经典化疗药物阿素(Doxorubicin，DOX)被载入到磷脂PEG-Ag2S QDs的疏水区用于肿瘤治疗。结果表明，经尾静脉注射后，由于cRGD的靶向作用，T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系能够快速和特异性的和肿瘤血管相结合。由于TNP-470卓越的血管抑制作用，肿瘤部位血管密度很大程度上减小。同时，在U87-MG人恶性胶质瘤模型中，增强浓度的DOX渗透到肿瘤深处部位，诱导肿瘤细胞的大范围凋亡．从而抑制肿瘤的生长。此外，T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的治疗效果，包括抑制肿瘤生长和减少肿瘤血管密度等，可以采用Ag2S QDs的近红外二区荧光进行原位检测。　　本论文包括四个部分：　　第一章绪论　　本章总结了小分子药物用于肿瘤治疗的局限性；介绍了靶向纳米载药体系用于肿瘤治疗的进展，纳米材料作为药物载体的优点，靶向纳米载药体系在体内的传递以及近红外量子点用于纳米靶向载药递送系统的研究进展等；综述了血管靶向策略用于肿瘤治疗的可行性，总结了常用的血管生成抑制剂以及血管生成模型，对基于血管靶向策略的纳米载药系统的研究进展进行了总结；提出了本文的选题依据以及研究内容等。　　第二章血管靶向近红外纳米载药体系的构建　　本章详细介绍了T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的构建方法，对其合成条件进行优化。同时，本章对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的形貌特征、光学性质、稳定性以及药物载带和药物缓释性能进行表征。　　第三章血管靶向近红外纳米载药体系的体外评价　　本章从细胞水平上对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的靶向性特征进行表征；采用小管生成实验对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系抑制肿瘤血管生成的性能进行模拟和表征；采用MTT实验对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的细胞毒性进行表征；采用Caspase-3活性检测实验对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系诱导细胞凋亡的分子学机制进行研究。　　第四章血管靶向近红外纳米载药体系体内增强实体瘤药物渗透及肿瘤抑制性能研究　　本章首先在体内水平上对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系的毒性、生物相容性、血液循环半衰期、肿瘤血管靶向性和代谢途径等进行了研究；随后，基于细胞实验和活体实验优异的实验结果，本章对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系在体内抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长的性能进行研究，并采用实时活体成像的方式对治疗效果进行原位检测；采用血管免疫组化和TUNEL实验对T&D@RGD-Ag2S近红外纳米载药体系抑制肿瘤血管生成和诱导细胞凋亡的性能进行研究；采用荧光成像和近红外成像相结合的方法对药物在实体瘤内的分布和富集情况进行表征。

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