基于SBA-15型介孔分子筛的中药单体有效成分药物传递系统的研究

摘要

目的：　　因丹参酮ⅡA（TSN）的低水溶性及低溶出度影响，导致其生物利用度低，临床应用受限。TSN经磺化处理所得的丹参酮ⅡA磺酸钠（STS），可解决其低水溶性问题。但注射剂不稳定性导致了临床不良反应的发生。盐酸小檗碱（BBH）为小檗碱的临床主要用药形式，但其半衰期短、口服吸收差、有效血药浓度维持时间短等原因导致生物利用度较低。故设计、合成TSN、STS及BBH新型药物传递系统以提高其口服生物利用度具有重要研究意义。　　SBA-15型介孔分子筛作为新型无机材料，具有独特的理化性质，如大孔径及孔容、高比表面积、高载药量、高水热稳定性和无毒模版剂等。利用SBA-15可明显延长药物释放时间，提高难溶性药物溶出度，且介孔孔道可有助于增强药物稳定性。故本研究借助SBA-15型介孔分子筛延长药物释放时间并提高药物溶出度。对模型药物/SBA-15载药体系的处方工艺进行方法学考察；建立载药体系的体外分析方法；对载药体系进行体外细胞药效学评价。　　方法：　　1.处方前研究：采用紫外分光光度（UV）法，建立三种模型药物载药量测定方法和STS及BBH药物溶出度测定方法；采用高效液相色谱（HPLC）法，建立TSN药物溶出度测定方法。　　2.SBA-15合成：采用水热晶化法合成SBA-15，并通过改变反应温度、搅拌速度、水热晶化温度及时间等条件，调节SBA-15孔径；利用傅立叶红外（FT-IR）光谱、小角X-射线衍射（SAXRD）、扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、N2吸附-脱附对所合成的SBA-15形貌、介观结构、孔径、孔容及比表面积等进行表征。　　3.模型药物装载：采用浸渍法、搅拌法及真空初湿润浸渍法对模型药物进行装载，并通过单因素实验对处方工艺进行筛选；利用上述表征手段对所制得的载药体系进行表征。　　4.载药体系体外释放行为研究：以pH1.2、4.5及6.8溶液为溶出介质，采用摇床法（TSN）及透析袋法（STS和BBH）进行药物溶出度测定；采用Korsmeyer-Peppas模型对释放曲线进行模型拟合，研究载药体系体外释放机制。　　5.细胞毒性：选用人正常胃粘膜上皮GES-1细胞及人胃癌BGC-823细胞作为体外细胞药效学模型，采用MTT法考察SBA-15及载药体系对两种细胞的毒性反应。　　结果：　　1.处方前研究：在UV法及HPLC法建立的模型药物测定方法条件下，三种药物紫外检测波长依次为268、271及265nm；浓度与吸光度或峰面积均呈良好线性关系（R＞0.9999，n=6），精密度、稳定性及回收率均符合《中国药典》2015版规定。三种药物平衡溶解度大小依次为STS＞BBH＞TSN，TSN平衡溶解度不受溶液pH值影响，STS在酸性溶液中溶解度最大，BBH最小。　　2.SBA-15合成：通过改变上述合成条件，最终制得四种适宜孔径的SBA-15。表征结果显示，所合成的四种孔径SBA-15均为高度有序的六方介观结构（空间群为p6mm）；其平均孔径依次为4.61、5.02、6.39及7.49nm　　3.模型药物装载：单因素实验中，药物/载体质量比、搅拌时间及SBA-15孔径与载药量均呈正相关，直至达到药物吸附平衡；浸渍法有利于STS装载，搅拌法有利于TSN及BBH装载；利用真空初湿润浸渍法将载药量固定为30%。载药体系表征结果显示，三种模型药物均匀分散在SBA-15孔道内及外表面，且载药过程并未破坏模型药物分子结构及SBA-15介观结构。　　4.载药体系体外释放行为研究：三种模型药物体外释放时间均延长，其最长释放时间分别为12h（TSN）、60h（STS）及36h（BBH），且药物释放时间与SBA-15孔径呈负相关；SBA-15可提高TSN药物溶出度，其值在0.5h时约为原料药的3倍，在12h时约为原料药的1.6倍；STS/SBA-15及BBH/SBA-15的药物溶出度与其溶出介质pH值有关，即在pH1.2溶出介质中，STS释药速度最快，而BBH最慢。体外释放模型拟合结果表明，TSN/SBA-15及BBH/SBA-15遵循Fick’s扩散机制，STS/SBA-15符合非Fick’s扩散。　　5.细胞毒性：SBA-15及模型药物/SBA-15对GES-1细胞存活率均无较大抑制作用，且某些特定条件下的模型药物/SBA-15组中的细胞存活率超过100%，表明载药系统对人正常胃粘膜具有潜在的修复功能；SBA-15对BGC-823细胞存活率尚无抑制作用，模型药物/SBA-15（b）对其抑制作用呈时间-剂量依赖性，即在60μg/ml高浓度下培养48h，其细胞存活率分别为20.47%（TSN/SBA-15（b））、21.55%（STS/SBA-15（b））及26.97%（BBH/SBA-15（b））。　　结论：　　本研究利用SBA-15型介孔分子筛的独特优势，构建并评价了三种模型药物载药体系，即TSN/SBA-15，STS/SBA-15和BBH/SBA-15。其体外释放时间均有所延长，且TSN/SBA-15明显提高了TSN药物溶出度；所有载药体系对人胃癌BGC-823细胞存活率均有较强抑制作用，具有潜在的抗胃癌疗效。本研究达到了预期实验目的，为中药单体有效成分新剂型及新型药物传递系统的开发提供了新思路，并对中药纳米制剂的发展奠定了基础。

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