早发糖尿病的筛查及临床分析和2例MODY3患者的分子遗传学研究

摘要

本文分为以下两个部分进行探讨：　　第一部分 早发糖尿病的筛查及临床分析　　目的：分析年龄小于40岁的经典1型糖尿病（type1diabetes mellitus,T1DM）、成人迟发型自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults,LADA）及2型糖尿病（type2diabetes mellitus,T2DM）患者的临床特点，并进一步分析其慢性并发症的危险因素。　　方法：对近2年来于我院内分泌科住院的发病年龄小于40岁的糖尿病患者进行临床筛查，记录一般情况，包括身高、体重、腰围、臀围、家族史、自发酮症，均行OGTT试验，检测0min及120min血糖、C肽及胰岛素，血脂、HbA1C，系统检查其代谢综合征及慢性并发症情况。比较不同类型糖尿病临床特点及分析慢性并发症的危险因素。　　结果：纳入的早发糖尿病患者共322例，有45例（14%）患者为经典T1DM，49例（15%）患者为LADA，其中GADA阳性者占44.9%，IAA阳性者占14.3%，213例（66%）患者为T2DM，其他类型糖尿病共15例（占5%），包括从53例临床疑诊为MODY3的患者里筛查出的2例MODY3患者。1.经典T1DM、LADA及T2DM组患者临床特点比较：与T2DM组相比，经典T1DM及LADA患者有较低的FCP、120minCP、FINS、120minINS（均P＜0.001）；有较早的发病年龄，较低的BMI、TG、非HDL、LDL、腰围、臀围、腰臀比（均P＜0.05）；有较高的FPG、HbA1C及HDL水平（均P＜0.001）；HOMA-IR、HOMA-β较低（均P＜0.05），IAI较高（P＜0.05）；“三多一少”症状、自发酮症患病率明显较高（均P＜0.001），糖尿病家族史、代谢综合征发生率则较低（均P＜0.001）。经典T1DM的FCP、120minCP、FINS、120minINS、HOMA-IR、HOMA-β均较LADA低，IAI较LADA高（均P＜0.001）。而神经病变的患病率为经典T1DM最高，LADA组最低（P＜0.001）；大血管病变的发生率为T2DM最高，LADA组最低（P＜0.001）；2.微血管病变危险因素分析：LADA和T2DM患者微血管病变的共同危险因素是病程（相应的OR值分别为4.44和3.366，均P＜0.05）和血糖控制不佳（HbA1C≥7%时，OR值分别为4.14和2.01，均P＜0.05）。而非HDL水平（OR值为7.532，P=0.008）是LADA患者发生微血管病变的危险因素；TC＞4.5mmol/L（OR值为1.926，P=0.043）是T2DM患者发生微血管病变的高危因素。3.大血管病变危险因素分析：T2DM患者和经典T1DM患者大血管病变的共同危险因素是病程延长（OR值分别为2.81和1.18，均P＜0.05）。T2DM患者发生大血管病变的危险因素还有合并MS、超重/肥胖、低HDL及高非HDL水平（OR值分别为1.721、0.228、3.637、2.258，均P＜0.05）。4.周围神经病变危险因素分析：经典T1DM、LADA和T2DM患者神经病变的共同危险因素是病程（相应的OR值分别为1.276、5.2和5.392，均P＜0.05）。而T2DM神经损害的危险因素还有血糖控制不佳（HbA1C≥7%时，OR值为1.61）。　　结论：1.与T2DM患者比较，LADA及经典T1DM的胰岛功能较差，有更小的BMI、腰围及臀围，且合并代谢综合征、家族史的发生率均较低，“三多一少”症状及自发酮症患病率较高。且经典T1DM的胰岛功能更差于LADA。2.微血管病变危险因素：LADA和T2DM患者微血管病变的共同危险因素是病程和血糖控制不佳，血脂紊乱可能也是两组微血管病变的共同危险因素。3.大血管病变危险因素：T2DM患者大血管病变的危险因素是病程延长、合并MS、超重/肥胖及血脂紊乱。病程延长也是经典T1DM患者大血管病变的危险因素。4.周围神经病变危险因素：经典T1DM、LADA和T2DM患者神经病变的共同危险因素是病程延长。血糖控制不佳是另一个引起T2DM患者发生神经病变的危险因素。　　第二部分 2例MODY3患者的临床特点及分子遗传学研究　　目的：目前尚未见有关我国内蒙古地区青少年起病的成人型糖尿病3型（Maturity onset diabetes of the youngtype3,MODY3）的报道，MODY3是由肝细胞核因子（HNF1α）基因突变引起的一类常染色体显性遗传病，是糖尿病中最常见的一种特殊类型糖尿病，为进一步研究HNF1α基因的分子遗传学特征，我们对筛查成功的2例MODY3家系进行深入研究。　　方法：1、根据2例先证者临床资料及家系资料：首先对先证者直系亲属进行病史采集，通过现场调查收集一般资料，收集家系成员性别、年龄、代系、身高、体重、发病时间及病程，收集好信息后统一建档，在采血对象完全自愿情况下抽血留取标本，绘制家系图谱。2、HNF1α基因检测：对2个家系成员进行外周血DNA提取，用PCR技术扩增MODY3所有外显子，将PCR产物纯化并进行双向测序，通过DNASTAR软件将测序结果与NCBI上的正常序列进行比对分析。3、收集临床表现及治疗随访：对2例MODY3家系中所有患者的临床表现进行收集，并使用磺脲类药物进行治疗，对血糖控制及慢性并发症情况进行随访。　　结果：1.基因特点：通过先证者HNF1α基因10个外显子的测序，成功发现2个MODY3家系基因突变位点。家系1中3名糖尿病患者外显子2的171号密码子CGG→CGA，是使精氨酸变为谷氨酰胺的错义突变（Arg171Gln），且筛查到5种基因多态性位点（Leu17Leu、Ile27Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn）。而在家系2中发现5名糖尿病患者外显子2的131号密码子AGC→AGT，是使精氨酸突变为色氨酸的错义突变（Arg131Trp），及4种基因多态性位点（Leu17Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn）。2.临床特点：2例先证者发病年龄均小于40岁，有家族史，“三多一少”症状明显，伴有超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）水平降低，肾糖阈下降，且对磺脲类药物敏感。　　结论：1、发现2个从未在内蒙古地区报道的HNF1α基因突变位点（c.512G＞A，p.Arg171Gln及c.391C＞T，p.Arg131Trp）和5种基因多态性位点，上述基因突变似乎是导致MODY3患者发生糖尿病最重要的原因。2、2个家系符合MODY3的临床特点及常染色体显性遗传模式。

目录

第一个书签之前