创新药物CMX001的分析方法及临床前药代动力学研究

摘要

本试验的目的是根据国家食品药品监督管理局《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，对中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所提供的CMX001灌胃给药后在SD大鼠体内进行药代动力学特性研究，计算相关的临床前药代动力学参数，考察CMX001的给药剂量与相关药动学参数的相关性特征，确定口服给药后CMX001在体内吸收的绝对生物利用度等参数，为药理毒理评价及临床药代动力学研究提供参考依据。　　根据药效学试验结果及拟定临床用药方案，本试验采用平行试验设计，药代动力学研究为单次给药方式；单次给药采用10mg/kg静脉注射组作为对照组，CMX001口服给药组分为5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg三个剂量组；各剂量组单独进行。测定注射给药以及经口服给药两种方式的药物的血药浓度数据。采用LC/MS/MS方法进行测定，以内标法计算血浆中药物浓度，依据动物体内的药物浓度时间数据，计算CMX001的药代动力学参数。　　根据剂量组分组，对数据资料进行描述性统计，采用Microsoft EXCEL计算各观测值及检查值的均值、标准差。本试验选用体重200±20gSD大鼠（雌雄兼用）作为实验动物。血浆样品中CMX001的测定采用LC/MS/MS法，样品中杂质不干扰样品的测定。血浆中CMX001的标准曲线线性范围为5ng/ml～200ng/ml，线性关系良好（r=0.9962），最低定量浓度为5 ng/ml；高、中、低三个浓度的批内和批间精密度均小于15.0％；相对回收率在80%～120%间；基质效应稳定性、分析方法符合生物样品分析要求。SD大鼠单剂量口服CMX001（5mg/kg）后，CMX001在SD大鼠体内的药代动力学参数Cmax、Tmax、T1/2、MRT、AUC0~∞分别为30.00±7.00ng/ml、11±3.7h、7.56±0.85h、16.26±2.36h、602.00±109.00 ng.h/ml；SD大鼠单剂量口服CMX001（10mg/kg）后，CMX001在SD大鼠体内的药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分别为69.00±7ng/ml、10±5.10h、19.92±1.8h、15.54±2.66h、1324.00±122.00 ng·h/ml，下同；SD大鼠单剂量口服 CMX001（15mg/kg）后，CMX001在 SD大鼠体内的药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分别为92.00±10.00ng/ml、13±1.41h、7.57±0.85h、20.17±2.43h、2095.00±407.00ng.h/ml；SD大鼠单剂量静注 CMX001（10mg/kg）后，CMX001在SD大鼠体内的药代动力学参数Cmax、t1/2、MRT、Cl、Vd、AUC0~∞分别为513.00±31ng/ml、0.08h、17.57±0.85h、3.68.±0.17h、4.96±0.49L/h/kg、19.15±1.94L/kg、1917.00±126.00ngh/ml。　　SD大鼠口服给予高、中、低三个剂量的CMX001后，其药代动力学参数结果表明，其体内吸收情况与给药剂量基本呈线性动力学特征，以SD大鼠单剂量静注CMX001溶液（10mg/kg）后体内血药浓度-时间曲线下面积AUC为参比，计算SD大鼠单剂量口服CMX001溶液（10mg/kg）后CMX001的绝对生物利用度约为69.06%。　　采用LC/MS/MS方法对CMX001经口服给药在SD大鼠的体内药代特性进行测定，以内标法计算血浆中药物浓度，方法学验证结果表明，该方法符合生物样品分析要求。以上研究结果表明，CMX001经口服给药后，在动物体内的吸收基本呈线；长期服用该药物在体内不会产生蓄积效应；该药物口服生物利用度良好。有关该药物的分布、代谢、排泄等药动学特征还有待进一步研究。

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第一章 前言

第二章 CMX001 试验材料与设计

1、试验目的

2、研究方法

3 统计方法

第三章 CMX001 样品测定方法的建立和验证

1、药品测定条件

2 血浆样品处理方法

3.方法学验证

4 讨论

5 小结：

第四章 CMX001 在 SD 大鼠体内单剂量给药的药代动力学研究

1、实验方法

2、实验结果

3 CMX001在SD大鼠体内的绝对生物利用度

第五章 讨论与总结

参考文献

第六章 抗天花药物研究进展

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