硫酸艾沙康唑鎓的合成工艺研究

摘要

目的：由于真菌病给人类的生命带来了巨大的伤害，尤其近几十年来人类广泛应用广谱抗生素、激素等又加剧了真菌病的蔓延，使深部真菌感染已成为癌症病人、AIDS病人及免疫丧失病人死亡的因素之一，因此开发价格低廉、安全有效的抗真菌药物是非常有必要的。其中艾沙康唑（Isavuconazole）为新一代三唑类抗真菌药，是由瑞士巴塞利亚（Basilea）和日本的安斯泰来（Astellas）公司共同研发的，于2015年FDA批准在美国上市，目前国内并无厂家上市，该药物以水溶性前药硫酸艾沙康唑鎓的形式静脉注射或口服给药，它能通过抑制真菌细胞色素P45014DM的生物功能干扰其细胞壁的形成，最终达到抗真菌的作用。本论文在总结分析多条文献报道的合成路线基础上，选用了一条起始原料和试剂相对廉价易得、操作简单可控、符合绿色工业要求的合成路线，对硫酸艾沙康唑鎓的合成工艺进行改进和优化，为其工业化生产提供依据。　　方法：本工艺以（2R,3R）-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1,2,4]三氮唑-1-基-硫代酰胺、4-（2-溴乙酰基）苯腈、2-甲氨基吡啶-3-甲醇、1-氯乙基氯甲酸酯及Boc-肌氨酸为起始物料，经取代、内关环、缩合、脱保护基及阴离子交换等反应最终得到硫酸艾沙康唑鎓。对所选路线的每一步进行工艺优化和操作细节的改进，利用质谱、紫外、核磁共振氢谱、碳谱以及二维相关谱等方法对硫酸艾沙康唑鎓进行结构鉴定。通过对工艺的研究和破坏实验，合成出工艺中可能产生的部分杂质，并进行结构确证。　　结果：找到适合工业化生产的合成路线；合成目标化合物及5个关键中间体和6个该工艺中产生的杂质。　　结论：经过工艺优化与改进，找到一条适合硫酸艾沙康唑鎓工业化生产的工艺路线，为硫酸艾沙康唑鎓的工业化开发提供参考。

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1.前言

1.1硫酸艾沙康唑鎓的介绍

1.2本课题研究的目的与意义

2 硫酸艾沙康唑鎓的合成路线分析

2.1 硫酸艾沙康唑鎓合成方法的简单分析

2.3 文献报道的艾沙康唑合成路线

2.4 硫酸艾沙康唑鎓水溶性侧链结构片段的合成

2.5 硫酸艾沙康唑鎓的合成

3. 硫酸艾沙康唑鎓的合成工艺研究

3.1工艺研究

4.实验部分

4.1实验材料和仪器

4.2硫酸艾沙康唑鎓合成工艺验证:

4.3硫酸艾沙康唑鎓的结构解析

5. 硫酸艾沙康唑鎓部分主要杂质研究及合成

5.1工艺中的杂质汇总

5.2部分杂质合成

5.3部分杂质的波谱数据

6.结论

7.讨论

参考文献

附图

文献综述 :硫酸艾沙康唑鎓的研究进展

缩 略 语 表

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