天然环酯肽Itralamide B的全合成研究

摘要

本文对天然环酯肽Itralamide B进行了逆合成分析设计和化学全合成。　　Itralamide B是2009年夏威夷太平洋大学的Horgen,F.D.小组从加勒比海东部的藻青菌巨大鞘丝蓝细菌(cyanobacterium Lyngbya majuscula)中发现的，其结构特点就是分子中含有两个D-氨基酸、4个L-氨基酸（其中3个为N-甲基氨基酸）和一个4，4-二氯-3-甲基丁酸片段(DMBA)，且4，4-二氯-3-甲基丁酸片段也是首次出现在环肽内酯结构中。Itralamide B在人胚胎肾细胞(HEK293)的细胞毒杀试验中显示明显的细胞毒性，表现出的IC50值为6±1μM。　　从Boc-D-Val开始，与N-Me-L-Ala、N-Me-D-Phe以及L-Val-OMe通过几步接肽反应，以31％的收率得到四肽化合物的片段。对于侧链(S)-5，本文以羟基丙酮为原料，经过Wittig反应、催化加氢和水解等过程以66％的收率得到。然后从侧链(S)-5开始，与N-Me-L-Thr、N-Me-L-la经几步接肽反应，以54％的收率得到第二个化合物片段。两个片段在D-Val的氨基和L-Ala的羧基之间连接得到线性关环前体，在L-Val的羧基和L-Thr的羟基之间利用Yamaguchi大环酯化方法完成了关环反应。由于时间原因关环产物的分离纯化还在进行中。

目录

声明

摘要

前言

第1章 文献综述

1．1 洋多肽的生物活性

1．1．1 抗菌活性

1．1．2 抗肿瘤活性

1．1．3 抗病毒活性

1．1．4 抗癌活性

1．1．5 酶抑制活性

1．1．6 其他活性

1．2 多肽类化合物的合成方法

1．2．1 多肽合成的保护基

1．2．2 氨基酸的活化和偶合

1．3 环肽的合成

1．3．1 均环肽的合成

1．3．2 杂环肽的合成

第2章 天然环酯肽Itramide B的合成设计

2．1 位点A关环路线的合成设计和讨论

2．2 位点B关环路线的合成设计和讨论

2．3 位点C关环路线的合成设计和讨论

2．4 Itralamide B的合成设计和讨论

第3章 实验部

3．1 原料规格和来源

3．2 Itralamide B模型反应的合成操作与实验数据

3．2．1 N-甲基-L-丙氨酸甲酯8的合成

3．2．2 二肽化合物16的合成

3．2．3 N-甲基-D-苯丙氨酸甲酯7的合成

3．2．5 四肽化合物42的合成

3．2．6 N-甲基-L-苏氨酸甲酯20的合成

3．2．7 二肽化合物24的合成

3．2．8 三肽化合物46的合成

3．2．9 线性关环前体48的合成

3．2．10 模型反应的关环反应

3．3 Itralamide B的合成操作与实验数据

3．3．1 烯烃化合物52的合成

3．3．2 烯烃化合物53的合成

3．3．3 侧链片段(S)-5的合成

3．3．4 N-甲基-L-苏氨酸叔丁醋49的合成

3．3．5 二肽化合物55的合成

3．3．6 N-甲基-L-丙氨酸苄酯31的合成

3．3．7 三肽化合物57的合成

3．3．8 线性关环前体59的合成

3．3．9 Itralamide B的关环反应

第4章 结果与讨论

4．1 氨基与羧基的保护与脱保护

4．1．1 氨基保护与脱保护

4．1．2 羧基的保护与脱保护

4．2 氨基酸的N-甲基化

4．3 侧链(S)-5的合成讨论

4．4 片段化合物58的合成讨论

4．5 四肽化合物42的合成讨论

4．6 关环产物2的合成讨论

第5章 结论

参考文献

附录

研究生期间发表及拟发表的论文

致谢