铁催化苄基氯化镁与2-氯吡啶的高效交叉偶联反应及NH2-PEG12-NH2的合成研究

摘要

吡啶类化合物在农药、医药、香料、橡胶以及日用化工领域都有着广泛的应用。2-苄基吡啶类衍生物因在医药等领域中的重要应用价值而引起人们的高度的重视，如2-(1,2-二苯基乙基)吡啶-3-胺类系列化合物对于治疗老年痴呆很有疗效，吡美诺在抗心律失常方面有显著药效等。　　由于苄基氯化镁与2-氯吡啶类化合物并不能直接进行的格式反应得到2-苄基吡啶类化合物，于是我们考虑到用过渡金属催化剂来实现交叉偶联。而钯催化剂成本较高，钴催化剂效率不算特别高，在此的研究基础上，考虑到铁化合物廉价、无毒和环境友好的优点，本文考察了不同铁催化剂、配体、溶剂和温度等因素的影响。结果表明，室温氮气保护条件下，以三氯化铁为催化剂，以TMEDA（四甲基乙二胺）为配体，四氢呋喃为溶剂，能接近定量地进行2-氯吡啶和苄基氯化镁的交叉偶联反应。2-氯吡啶其它衍生物的相同反应也可达到较高的收率。　　PEG是一种水溶性高分子化合物，在体内可降解，无毒。蛋白质和多肽的PEG修饰，即将活化的PEG通过共价键偶联到蛋白质或多肽分子上，PEG修饰能使蛋白质或多肽分子在体内的循环半衰期增长，免疫原性降低。目前，被PEG修饰的蛋白质和多肽被广泛用于生物医疗领域。单一分子量的PEG化合物由于其良好的水溶性也在第二代基因测序技术中起到链接碱基的作用。　　本文重点研究了十二甘醇二胺的合成:　　以四甘醇为原料，经对甲苯磺酸酯化，得到OTs封端四甘醇，再在碱性条件下与四甘醇钠进行醚化反应得十二甘醇，十二甘醇再经盖布瑞尔伯胺合成法得十二甘醇二胺，盖布瑞尔伯胺合成法用水合肼脱保护后处理纯化避免了柱层析，直接用冷乙醚沉降即可得到纯度在98％以上的十二甘醇二胺。

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第1章 铁催化苄基氯化镁与2-氯吡啶的高效交叉偶联反应

1.1 引言

1.2 吡啶类化合物的应用

1.2.1 吡啶类化合物在医药方面的应用

1.2.2 吡啶类化合物在农药方面的应用

1.2.3 吡啶类化合物在其它方面的应用

1.3 2-苄基吡啶类化合物的合成方法

1.3.1 吡啶-N-氧化物的2-位偶联反应

1.3.2 活泼锌试剂交叉偶联反应

1.3.3 Suzuki-Miyaura偶联法

1.3.4 格式试剂交叉偶联法

1.3.5 其他偶联法

1.4 实验部分

1.4.1 主要仪器和试剂

1.4.2 试剂的预处理与制备

1.4.3 催化体系的筛选

1.4.4 底物的筛选

1.5 结果与讨论

1.5.1 催化体系的筛选

1.5.2 底物的拓展

1.6 小结

第2章 NH2-PEG12-NH2的合成研究

2.1 引言

2.2 基因测序类link类化合物的应用